磷酸二酯酶6G; PDE6G

磷酸二酯酶 6G、cGMP 特异性、ROD、γ
视网膜杆光感受器 cGMP 磷酸二酯酶，γ 子单元；PDEG

HGNC 批准的基因符号：PDE6G

细胞遗传学位置：17q25.3 基因组坐标（GRCh38）：17:81,650,459-81,663,127（来自 NCBI）

▼ 说明

环 GMP-磷酸二酯酶（PDE）在视网膜视杆感光细胞的正常功能中发挥着关键作用。该酶由 α（PDE6A; 180071）- 和 β（PDE6B; 180072）-催化子单元和 2 个相同的 γ（PDE6G）子单元组成（Tuteja et al., 1990）。

▼ 克隆与表达

来自人类视网膜，Tuteja 等人（1990）克隆了全长 PDE6G cDNA，编码预测的 87 个氨基酸的蛋白质，该蛋白质与牛和小鼠 Pde6g 高度同源。比较 3 个物种推导的氨基酸序列表明进化保守性。 cDNA 编码 1.0-kb mRNA。德维尔等人（2010）指出，负责转导蛋白结合（thr67 至 ile87）和 PDE6A/PDE6B 抑制（asn74 至 ile87）的 PDE6G 结构域位于 C 末端且重叠。

▼ 基因结构

德维尔等人（2010）指出 PDE6G 基因包含 4 个外显子和一个非编码外显子 1。

▼ 测绘

通过对人/小鼠体细胞杂交体的 Southern 分析和原位杂交，Tuteja 等人（1990）将 PDE6G 基因分配给染色体 17，并可能分配给 17q21.1 区域。

通过同位素原位杂交，Dollfus 等人（1993）将 PDE6G 分配到染色体 17q25 上更远端的位置。使用 DNA 标记进行连锁分析证实了定位；发现 PDE6G 和 D17S24 连锁的最大对数值为 6.52，且没有重组。

科特兰等人（1991）证实了对染色体 17 的分配。PDE6G 基因对人类染色体 17 的定位与小鼠基因对染色体 11 的分配是一致的（Danciger et al., 1989）。染色体 11 位置消除了 Pde6g 作为 rd 的候选基因，rd 是一种小鼠视网膜变性，对应到染色体 5；随后证明 rd 是由 β 子单元（180072）突变引起的。

▼ 基因功能

曾等人（1996）报道纯合 PDE-γ 突变小鼠视网膜中的 cGMP 水平最初增加。当突变体达到 3 个月大时，视网膜 cGMP 水平下降，表明匀浆中的 cGMP 浓度主要是由于视网膜感光细胞造成的。他们推测，高 cGMP 浓度可能会使 cGMP 门控阳离子通道持续开放，并导致视杆细胞受体能量负荷过大，从而导致退化。曾等人（1996）表明PDE-γ和PDE-α/β子单元之间的相互作用对于PDE的正确激活是必需的，并且所有3个子单元对于稳定的、有活性的全酶的组装可能是必需的。

异三聚鸟苷 5-prime-三磷酸（GTP）结合蛋白（G 蛋白）在被跨膜受体激活时，会因结合的 GTP 水解而失活。转导蛋白（参见 189970）是将视觉兴奋从视紫红质（180380）传递到视网膜感光器中的磷酸二酯酶的 G 蛋白，必须使其失活才能恢复光响应。曾等人（1998）证明 Pdeg 基因的点突变导致色氨酸 70 被丙氨酸取代（trp70 为 ala），损害了转导蛋白-PDE 相互作用，并减慢了转基因小鼠视杆中闪光反应的恢复速度。这些结果表明体内转导蛋白的正常失活需要G蛋白与其靶酶相互作用。

▼ 分子遗传学

科特兰等人（1991）克隆了与 PDEG 相对应的 cDNA，并用它来寻找常染色体显性、常染色体隐性或“孤立病例”患者的突变。色素性视网膜炎（RP）（参见 268000）和 I 型 Usher 综合征（参见 276900）。 Southern印迹分析未在任何患者中检测到基因缺失或重排。当他们使用 PDEG 基因的 RFLP 分析大量患有这些形式的视网膜色素变性的无关患者的基因组 DNA 时，他们还没有发现连锁不平衡。此外，1 个常染色体显性遗传、3 个常染色体隐性遗传和 2 个 Usher 综合征 I 型家系显示疾病基因座与 PDEG 基因座没有共分离。

在一个扩展的以色列穆斯林阿拉伯谱系中，将常染色体隐性 RP 对应到染色体 17q25.3（RP57; 613582），Dvir 等人（2010）对候选 PDE6G 基因进行了测序，并鉴定了受影响个体中剪接位点突变的纯合性（180073.0001）；所有未受影响的家庭成员均为杂合子或携带 2 个野生型等位基因。作者分析了 119 名不相关的以色列 RP 和 Leber 先天性黑蒙（LCA；参见 204000）患者的 PDE6G，但没有发现突变；此外，对来自以色列近亲家庭的 90 名不相关的色素性视网膜炎和 LCA 患者的纯合性作图数据进行分析表明，其中 4 名患者具有含有 PDE6G 的纯合区域，但测序未发现突变。德维尔等人（2010）指出，209 名 RP 和 LCA 患者的这些阴性结果表明 PDE6G 突变非常罕见，并且它们对以色列人群中 RP 和/或 LCA 总体患病率的贡献很小。

▼ 动物模型

曾等人（1996）使用基因靶向方法来破坏小鼠 PDE-γ 基因。该突变导致视网膜快速变性，类似于人类视网膜色素变性。在纯合突变小鼠中，PDE 活性明显降低而非增加； PDE-α/β二聚体形成，但缺乏水解活性。

萨尔乔等人（1999）提出，在 Pdeg 分子（W70A）的第 70 位用丙氨酸取代色氨酸的小鼠代表了静止性夜盲模型（参见 310500），可以通过其角膜视网膜电图上的异常特征来识别。

▼ 等位基因变异体（1 个选定示例）：

.0001 色素性视网膜炎 57
PDE6G、IVS3DS、G-T、+1

Dvir 等人在来自以色列穆斯林阿拉伯血统的 3 个同胞的 6 名受影响个体中分离出常染色体隐性遗传色素性视网膜炎（RP57; 613582）（2010）鉴定了 PDE6G 基因内含子 3 的保守供体剪接位点中 G 到 T 颠换（187+1G-T）的纯合性。体外剪接试验表明，该突变导致隐秘供体剪接位点的激活，预计将用 52 个不相关的氨基酸取代最后 25 个氨基酸，包括转导蛋白结合和 PDE6A/PDE6B 抑制区域，并产生 114 个氨基酸突变蛋白。所有未受影响的家庭成员都是杂合子或携带 2 个野生型等位基因。在 256 名以色列穆斯林对照者中没有发现剪接位点突变携带者，其中包括 135 名来自以色列北部的穆斯林阿拉伯人、70 名来自以色列中部的阿拉伯穆斯林和 51 名贝都因人。然而，在来自 RP57 家族所在村庄的 84 名随机选择的成年人中，有 7 名（8.3%）在杂合性中检测到了该突变，表明它代表了该村庄的创始人突变。