生肌因子 6； MYF6

肌肉调节因子 4； MRF4
HERCULIN

HGNC 批准的基因符号：MYF6

细胞遗传学位置：12q21.31 基因组坐标（GRCh38）：12:80,707,634-80,709,474（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

布劳恩等人（1990）检测到了 MYF6 基因，它是人类肌肉决定因子基因家族的一个新成员，通过其高度保守的序列编码推定的螺旋-环-螺旋结构域。该序列基序是所有生肌因子和其他调节蛋白的共同特征。

▼ 测绘

Braun 等人通过一组人类/啮齿动物体细胞杂交细胞系（1990）将 MYF6 对应到染色体 12。原位杂交表明与 MYF5（159990）紧密定位。当筛选人类基因组文库中的 MYF6 基因时，孤立出的 2 个重组 lambda 噬菌体含有全部或部分 MYF6 和 MYF5。酶切分析表明，MYF6 基因位于 MYF5 上游，方向相同，基因间隔约 6.5 kb。

库佩利等人（1996）通过与 YAC 杂交，将 MYF5/MYF6 基因簇对应到 D12S350 和 D12S106 之间的 12q21。 2 个 MYF 基因无法相互排序。自从布劳恩等人以来，这并不奇怪（1990）发现这 2 个基因彼此相距 6.5 kb 以内。

局等人（1995）发现小鼠 Myf6 基因位于小鼠染色体 10 的一个区域，与人类 12q15 显示出相当大的同线性。

▼ 分子遗传学

有关 MYF6 在某种形式的中心核肌病中可能作用的讨论，请参阅 159991.0001。

▼ 命名法

在该论文中，Rhodes 和 Konieczny（1989）克隆了 cDNA，用于构建“新的”模型。肌肉调节因子基因，简称Mrf4。 Miner 和 Wold（1990）将该基因称为 Herculin。该基因在人类中被命名为 MYF6，在小鼠中被命名为 Myf6。

▼ 动物模型

对 Myf 敲除小鼠的观察表明 MYF4（159980）和 MYF6 参与肌管的分化（Yun 和 Wold, 1996）。

Kassar-Duchossoy 等人使用 3 个 Myf5（159990）突变体的等位基因系列，这些突变体对遗传连锁的 Mrf4 基因的表达产生差异性影响（2004）证明，仅当 Mrf4 表达不受影响时，骨骼肌才存在于 Myf5:Myod（159970）双无效小鼠中。卡萨尔-杜乔索伊等人（2004）得出的结论是，他们的发现与广泛持有的观点相矛盾，即肌源性身份仅由 Myf5 和 Myod 赋予，并将 Mrf4 确定为决定基因。卡萨尔-杜乔索伊等人（2004）修改了 MRF 的上位关系，其中 Myf5 和 Mrf4 都在 Myod 上游发挥作用，引导胚胎多能细胞进入肌源性谱系。卡萨尔-杜乔索伊等人（2004）发现在缺乏 Myf5 和 Myod 的情况下，Mrf4 可以指导胚胎但不能指导胎儿骨骼肌的身份和分化。 Myod 最初由 Myf5 和 Mrf4 激活，后来通过 Pax3（606597）激活。 Mrf4 驱动胚胎躯干和四肢的肌生成，但不驱动胚胎头部或胎儿的肌生成。

▼ 等位基因变异体（1 个选定示例）：

.0001 重新分类 - 意义未知的变体
MYF6，ALA112SER（rs28928909）

该变种以前被命名为 MYOPATHY, CENTRONUCLEAR, 3，现已根据 Hamosh（2019）对 gnomAD 数据库的审查进行了重新分类。

克斯特等人（2000）发现 MYF6 基因中 387G-T 颠换的单倍体不足，导致蛋白质保守残基中的 ala112-to-ser（A112S）突变，导致男孩患上轻度的中心核肌病。在 235 个对照中未发现该突变。体外功能表达研究表明，突变体MYF6的蛋白质-蛋白质相互作用减少，DNA结合潜力和反式激活能力被消除，从而证明MYF6单倍体不足。该男孩在 9 岁时首次出现肌病迹象，当时肌酸激酶血清活性升高至 300-560 U/l。三年后，肌酸激酶活性正常，但他抱怨剧烈运动时下肢肌肉痉挛和无力。当时，组织学肌肉分析显示环纤维发生肌病变化，中央核纤维百分比增加。男孩的父亲携带相同的 MYF6 突变以及抗肌营养不良蛋白基因（DMD；300377）中外显子 45 至 47 的框内删除。这种 DMD 突变通常与轻度至中度的贝克尔肌营养不良症（300376）相关，但父亲患有严重的贝克尔肌营养不良症，表明 MYF6 作为调节剂。男孩和他父亲的线粒体 DNA 内的突变、缺失和重排被排除。父亲患有心肌病、鸡胸和严重的肌肉萎缩症，21 岁时就只能坐在轮椅上。肌肉活检研究显示大量纤维化和肌营养不良蛋白不连续的斑片免疫染色。据说这是首次在人类中观察到 MYF 突变的致病缺陷。

在千人基因组计划和 NHLBI 外显子组变异服务器数据库中均以较低频率观察到 A112S 变异；两个来源均未提供有关携带者特定临床表型的信息（Scott，2011）。

Hamosh（2019）在 gnomAD 数据库（2019 年 2 月 8 日）中发现，该变异存在于 282,470 个等位基因中的 327 个中，等位基因频率为 0.001158。