肥厚性骨关节病，原发性，常染色体显性遗传; PHOAD

PHO，常染色体显性
厚皮性骨膜增生症，常染色体显性
PDP，常染色体显性遗传

有证据表明常染色体显性原发性肥大性骨关节病（PHOAD）是由染色体 3q22 上 SLCO2A1 基因（601460）的杂合突变引起的。

有关肥厚性骨关节病的表型描述和遗传异质性的讨论，请参阅 259100。

▼ 说明

常染色体显性遗传性原发性肥大性骨关节病（PHOAD）具有 3 个主要特征：杵状指、骨膜增生和厚皮症。患者还可能出现关节肿胀和疼痛，有些人报告有胃肠道症状，包括水样腹泻。男性比女性更容易受到影响，而且受影响更严重（Lee et al., 2016; Xu et al., 2021）。

图兰等人（1935）认识到骨膜肥厚症（PDP）是一种家族性疾病，具有 3 种表现或形式：完全型骨膜增生症和厚皮症、不完全型骨膜厚症和骨膜厚症伴轻微骨骼变化。

遗传异质性

常染色体隐性形式的 PHO 已被报道（参见 259100），包括 PHOAR2（614441），它也是由 SLCO2A1 基因突变引起的。

▼ 临床特征

Rimoin（1965）观察了连续几代受影响的人。女性受到的影响比男性轻得多。

张等人（2013）研究了 2 名患有 PHO 和 SLCO2A1 基因杂合突变的中国先证者。第一个先证者是一名 42 岁男性（家庭 6），他从 22 岁起就出现膝盖疼痛，并报告出现杵状指、面部皱纹和水样腹泻。第二个先证者是一名 17 岁男孩（家庭 7）去年，她曾发现杵状指、面部皱纹和出汗过多。他还患有关节痛和关节肿胀。两名先证者的 X 射线显示长骨骨膜过度生长。据报道，两名先证者的父母均未受影响。徐等人（2021）重新研究了张等人的第7个家庭（2013），将其指定为家族 3，并报道先证者的母亲表现出轻度杵状指和骨膜增生。

古达等人（2014）报道了一个 4 代法裔加拿大家庭（家族 1867）患有男性局限性杵状指以及结肠肿瘤。先证者、他的父亲、祖父和一个侄子的手指和脚趾末端双侧球状肿大。皮肤评估和 X 射线检查结果未报告。结肠肿瘤在男性中发病较早：先证者在 48 岁时患上 III 期结肠癌，他的侄子在 24 岁时患有 0.5 厘米无蒂锯齿状腺瘤，而先证者的 2 个姐妹在 54 岁时出现无蒂锯齿状腺瘤57岁。

李等人（2016）报道了 3 名患有 PHO 的韩国兄弟（家庭 1），最初由 Lee 等人描述（1993）。先证者于 19 岁时出现手脚增大、膝关节肿胀和疼痛。怀疑肢端肥大症（见102200），并接受了垂体切除术，但垂体标本中没有发现肿瘤。骨骼检查显示，他的手和前臂骨骨膜增厚，面部皮肤出现皱纹，诊断为 PHO。他的两个兄弟也受到了类似的影响。

徐等人（2021）研究了 7 名患有 PHOAD 的中国先证者，其中包括 Li 等人之前报道的 3 名先证者（2017）（家族 1、2 和 4）和 1 之前由Zhang 等人报道（2013）（家庭3），并观察到先证者及其杂合家庭成员显着的家庭间和家庭内变异。所有 7 名先证者均为男性，发病高峰期为青春期。典型的“完整” PHO 存在于 4 个先证者（家族 1、3、4 和 6）中，而其他 3 个先证者（家族 2、5 和 7）则表现出“不完整”的症状。主要累及骨，伴有严重的杵状指、轻度至中度骨膜增生，无厚皮症。相关症状包括所有 7 名先证者的皮脂溢出、5 名多汗症、3 名先证者骨质疏松症、2 名痤疮，以及各 1 名患者的关节痛、头回皮和贫血。 5 名先证者存在水样腹泻，2 名先证者存在胃肠道疾病。

▼ 遗传

Castori 等人对 68 个已发表的 PDP 家庭（包括 204 名患者）进行了回顾（2005）发现37个家族表现出常染色体显性遗传。其余家族均提示常染色体隐性遗传。

张等人报道的 PHO 在家庭中的遗传模式（2013）与具有不完全外显率的常染色体显性遗传一致。

▼ 临床管理

徐等人（2021）回顾了 Li 等人先前研究的 4 名 PHOAD 患者和 33 名 PHOAR2（614441）患者对依托考昔（一种选择性环氧合酶 2 抑制剂）进行的为期 3 个月的临床试验的结果（2017），结合一名新诊断的 PHOAD 先证者，接受了 3 个月的治疗。 PHOAD 和 PHOAR2 患者尿中 PGE2 和 PGEM 的中位水平均显着降低，且两组间中位降低百分比没有显着差异。两组的杵状指客观上也得到改善，PHOAD 先证者和 PHOAR2 患者的甲下角度显着减小。根据患者的自我报告，两种类型的 PHO 的其他特征，如关节肿胀、皮脂溢出和痤疮都有所改善。然而，由于PHOAD患者的皮肤厚重和头晕皮肤较轻，因此这些患者面部皮肤症状的改善不如PHOAR2患者明显。

▼ 分子遗传学

在 2 名患有 PHOAD 的中国先证者（家族 6 和家族 7）中，Zhang 等人（2013）鉴定了 SLCO2A1 基因中不完全渗透突变的杂合性（参见例如 601460.0011）。

在一个患有 PHOAD 的 4 代法裔加拿大家庭（家庭 1867）中，指趾俱乐部仅限于男性成员，Guda 等人（2014）对先证者及其受影响的父亲和侄子进行了全外显子组测序，并鉴定了 SLCO2A1（G104X; 601460.0010）错义突变的杂合性。先证者在 48 岁时还患有早发性结肠癌，并且在侄子 24 岁时发现了无蒂锯齿状腺瘤。无蒂锯齿状腺瘤也出现在携带 G104X 突变的先证者的 2 个姐妹中，年龄分别为 54 岁和 57 岁。杵状指的表型似乎在男性和女性中都不完全渗透，因为受影响的侄子 26 岁的兄弟携带这种突变，但没有表现出杵状指；他尚未接受结肠瘤形成评估。家庭临床记录和基因检测的审查显示没有家族性腺瘤性息肉病（FAP；见 175100）或遗传性非息肉病性结直肠癌（HNPCC；见 120435）的证据。 Guda 等人指出，阿司匹林是一种已知的前列腺素生成抑制剂，可降低锯齿状息肉的风险（2014）表明前列腺素可能在无蒂锯齿状腺瘤的发病机制中发挥作用。

在患有 PHO 的 3 名韩国兄弟中，Lee 等人（2016）对 HPGD（601688）和 SLCO2A1 基因进行了测序，并鉴定了 SLCO2A1 基因中错义突变的杂合性（I101S; 601460.0012）。先证者未受影响的儿子没有携带该突变；未受影响的父母无法获得 DNA。

徐等人（2021）报道了 7 个具有 PHOAD 和杂合 SLCO2A1 突变的中国家庭，以及 5 个具有 PHOAR2 和双等位基因 SLCO2A1 突变的中国家庭，其中包括一些在显性和隐性家庭中相同的突变（参见例如 601460.0004、601460.0013 和 601460.0015）。 Li 等人之前研究过 4 个 PHOAD 家族（1、2 和 4）和 2 个 PHOAR2 家族（8 和 12）（2017）和 1（家族 3），作者：Zhang 等人（2013）。所有 SLCO2A1 突变在 ExAC 和/或 gnomAD 数据库中均不存在或频率极低，并且在 250 个中国对照中未发现任何突变。观察到不完全外显率，总体外显率为83%，男性外显率（100%）高于女性（58%）。

▼ 基因型/表型相关性

徐等人（2021）研究了 7 名患有 PHOAD 的中国先证者，并将他们的表型与 50 名 PHOAR2 患者的表型进行了比较。相似之处包括在青春期左右发病，不完全外显率更常见于女性患者。然而，PHOAD 患者的 PHO 体征和症状比 PHOAR2 患者更轻，包括较不严重的厚皮症和骨膜增生，以及较少发生的头回皮肤、痤疮、关节痛和贫血。此外，PHOAD 先证者的尿 PGE2 中位水平约为 PHOAR2 患者的一半。