甘氨酰-tRNA合成酶1; GARS1

GARS

HGNC 批准的基因符号：GARS1

细胞遗传学位置：7p14.3 基因组坐标（GRCh38）：7:30,594,735-30,634,033（来自 NCBI）

▼ 说明

GARS1 基因编码甘氨酰-tRNA 合成酶，这种酶负责将甘氨酸共价连接到其同源 tRNA 上，这对于蛋白质的转录至关重要。与大多数其他 tRNA 合成酶基因不同，GARS1 编码该酶的细胞质和线粒体亚型。线粒体亚型包含线粒体靶向信号（MTS）（Boczonadi 等人，2018 年总结）。

▼ 克隆与表达

氨酰基-tRNA 合成酶通过催化氨基酸与其同源 tRNA 的酯化，在蛋白质合成中发挥重要功能。这些酶必然存在于每个细胞中，并且必须正确识别 tRNA 和氨基酸，以保持脚本的保真度。从一级结构来看，已经识别出 2 类不同的合成酶，同一类成员之间具有某些结构特征、氨基酸附着位点和其他特性的相似性。某些氨酰基-tRNA 合成酶是特发性炎症性肌病、多发性肌炎和皮肌炎患者的自身抗原。与合成酶反应的自身抗体几乎只在这些情况下发现，个体通常仅具有针对单一合成酶的自身抗体。最常见的是，它们针对组氨酰-tRNA 合成酶（142810），标记为“抗 Jo-1”。自身抗体。葛等人（1994）使用编码人类形式的甘氨酰-tRNA 合成酶的 cDNA 来分离相应的 cDNA。芝等人（1994）同样克隆了一种 II 类人类甘氨酰-tRNA 合成酶，并将其结构与细菌对应物的结构进行了比较，发现它与细菌对应物存在很大差异。

威廉姆斯等人（1995）还克隆了人类 GARS cDNA。预测的 685 个氨基酸蛋白质与酵母蛋白质有大约 45% 的同一性。重组表达的蛋白用含有甘氨酰-tRNA合成酶自身抗体的人血清进行免疫沉淀，并显示出催化 tRNA 的氨酰化。

▼ 基因功能

博佐纳迪等人（2018）证明 GARS1 定位于人成纤维细胞和少突胶质细胞中的线粒体 RNA 颗粒，表明它可能在线粒体转录中发挥作用。 siRNA介导的GARS1基因敲除导致少突胶质细胞和成肌细胞中线粒体的转录减少和呼吸链子单元的蛋白质水平降低，但在成纤维细胞中则不然，这表明组织特异性功能。详细的功能研究还表明，GARS1 可能在钙代谢、内质网（ER）相互作用、囊泡动力学和自噬中具有非典型作用。

▼ 测绘

尼科尔斯等人（1995）通过 FISH 分析将 GARS 基因定位到染色体 7p15。

Stumpf（2020）根据 GARS1 序列（GenBank BC007755）与基因组序列（GRCh38）的比对，将 GARS1 基因对应到染色体 17p14.3。

▼ 分子遗传学

2D 型腓骨肌萎缩症和 VA 型远端遗传性运动神经元病

安东内利斯等人（2003）在 2D 型腓骨肌萎缩症（CMT2D; 601472）家族和 VA 型远端遗传性运动神经元病（HMN5A; 600794）家族中鉴定出 GARS1 基因的杂合突变；参见 600287.0001-600287.0003。

格里芬等人（2014）证明，与野生型相比，先前与 CMT2D 和/或 HMN5A 相关的 GARS 基因中的几个错义突变的氨酰化活性低于 10%。这些致病突变包括 G240R（600287.0001）、G526R（600287.0004）、D146N、S211F、P244L（600287.0006）、I280F、H418R 和 G598A（600287.0007）。 A57V保留了约50%的残余活性。酵母定点诱变研究表明，与野生型相比，D146N 和 P244L 突变导致细胞生长严重减少。最后，S211F、P244L、I280F 和 G598A 突变蛋白与神经母细胞瘤细胞系中的斑点不正常相关，这表明轴突定位减少可能是 CMT2D 和 HMN5A 发病机制的一个组成部分。这些发现与一些导致 GARS 功能丧失的突变一致。然而，E71G（600287.0003）和 D500N（600287.0005）突变在研究中使用的任何检测中均未显示出功能受损。

他等人（2015）确定 GARS 基因中的几个突变可导致 CMT2D，包括 G240R（600287.0001）、L129P（600287.0002）和 E71G（600287.0003），以及基因中的 pro234 到 lys-tyr（P234KY）替换。，在突变的 GARS 蛋白上打开一个新的蛋白相互作用表面。利用体外蛋白质下拉和免疫共沉淀测定，作者发现 GARS（P234KY）、GARS（L129P）、GARS（G240R）和 GARS（E71G）（而非野生型 GARS）与 NRP1（602069）（一种 VEGFA）结合。 192240）运动神经元轴突引导和细胞体迁移所需的受体。 NRP1 比野生型 GARS 更容易共沉淀来自突变小鼠的 GARS（P234KY）和人类淋巴细胞中的 GARS（L129P）。 GARS（P234KY），而非野生型 GARS，与 VEGFA 竞争结合 NRP1 的胞外 b1 结构域。

Yalcouye 等人在 2 名患有 CMT2D 的马里同胞中（2019）通过对一组 50 个与 CMT 相关的基因进行新一代测序，发现了 GARS1 基因（S265Y；600287.0012）中的杂合突变。患者的情况是这样的：母亲也有这种突变，但没有症状，这表明外显率存在差异。

Boczonadi 等人在一名患有 HMN5A 的患者（患者 1）及其母亲中（2018）鉴定了 GARS1 基因中的杂合错义突变（H216R; 600287.0008）。该突变是通过基因组测序来鉴定的。患者成纤维细胞并未表现出线粒体缺陷，但对源自患者成纤维细胞的诱导神经元祖细胞的详细研究表明，线粒体呼吸链复合物水平降低，线粒体呼吸和代谢受损，钙流动力学缺陷以及自噬空泡增加。这些发现与突变的组织特异性效应一致。作者假设了一种占主导地位的功能获得机制。这些患者在二十岁出头时就出现了以上肢为主的远端神经病变。

Forrester 等人在 7 名无关的 DMHN5A 患者中进行了研究（2020）鉴定了 GARS1 基因中的杂合错义变体（参见，例如 H472R，600287.0013）。这些变异是通过下一代测序发现并通过桑格测序证实的，在 6 位先证者的受影响家庭成员中与疾病分离，而在 1 名患者中是从头发生的。尽管未对变异进行功能研究，但根据 ACMG 标准，3 个（H216R、G327R 和 H472R）被分类为致病性或可能致病性，3 个被认为具有不确定的致病意义（R27P、K510Q 和 M555V）。

婴儿脊髓性肌萎缩症，詹姆斯型

James 等人发现，一名 7 岁女孩的父母无关（家庭 1），患有 James 型婴儿脊髓性肌萎缩症（SMAJI；619042）（2006）鉴定了 GARS1 基因中的从头杂合错义突变（G598A; 600287.0007）。没有对该变体进行功能研究。患者 6 个月大时出现下肢无力，无法孤立行走。

Forrester 等人在一名患有 SMAJI 的 14 个月大婴儿（患者 2）中进行了研究（2020）鉴定了 GARS1 基因中的杂合错义突变（E125K; 600287.0009）。二代测序发现突变，并经桑格测序证实；没有进行功能研究和患者细胞的研究。

Markovitz 等人在 3 名患有 SMAJI 的无关儿童中进行了研究（2020）鉴定了 GARS1 基因中的从头杂合错义突变（I334N, 600287.0010 和 G652R, 600287.0011）。这些突变是通过基于三重组的外显子组测序发现的，但在 gnomAD 数据库中并不存在。体外功能互补研究表明，I334N 变体无法挽救酵母中的生长缺陷表型，这与功能丧失效应一致。未进行 G652R 变体的功能研究。

关联待确认

麦克米兰等人（2014）报道了一名 12 岁女孩，其父母无关，有系统性线粒体疾病的证据。外显子组测序鉴定出 GARS1 基因（S635L 和 R596Q）中的复合杂合错义变异。两种变体都发生在反密码子结合域中高度保守的残基处。这些变异随着家族中的疾病而分离：未受影响的母亲携带 R596Q 变异，而患有轻度感觉运动性多发性神经病的父亲则携带 S635L。此外，先证者在 MIB1 基因（608677）中携带杂合变异，该变异与左心室致密化不全-7（LVNC7; 615092）相关，这可能导致了她的心肌病。然而，MIB1 变异也存在于她没有心脏病的父亲身上。该患者有全身线粒体疾病的证据，伴有运动引起的肌痛、血清乳酸和丙氨酸升高、脑成像白质异常以及心肌病。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究。

博佐纳迪等人。 McMillan 等人（2018）对来自女孩（患者 2）和她父亲（携带者 2）的细胞进行了功能研究（2014）。尽管患者成纤维细胞未表现出线粒体缺陷，但源自患者成纤维细胞的诱导神经祖细胞显示呼吸复合物 I 子单元 NDUFB8（602140）水平降低，以及线粒体代谢和脂肪酸-β 氧化的细微缺陷。作者推测隐性 GARS1 变异可能导致具有组织特异性表现的功能丧失效应。

奥普雷斯库等人（2017）报道了一名 7 岁女孩（UDP5316），她的父母是无关的白人，患有严重的多系统发育障碍。外显子组测序鉴定出 GARS1 基因中的 2 个变异：4 bp 缺失（c.246_249del），导致移码和提前终止（Glu83IlefsTer6），以及 R310Q，影响催化结构域中的保守残基。每个未受影响的父母均携带其中 1 个变体；这两种变体都不存在于 gnomAD 数据库中。体外功能研究表明，这两种变体都会导致 GARS1 活性丧失功能。患者出生时36周。由于宫内发育迟缓而进行剖宫产妊娠。她表现出发育迟缓和整体发育迟缓，6岁时孤立行走，5岁时用钳子抓握，语言发育迟缓且清晰度较差。 3岁时，她出现小头症，颅骨形状异常，前囟未闭。畸形特征包括稀疏稀疏的头发、额头宽阔的三角形脸、内眦赘皮、眼距过小、人中光滑和上颚高拱。她有上运动神经元体征，伴有反射亢进和下肢痉挛，但没有下运动神经元功能障碍或神经病变的证据。感觉正常。其他特征包括视网膜变化伴色素脱失、感音神经性听力损失、房间隔缺损、肺动脉瓣狭窄、睡眠呼吸暂停、特应性皮炎、复发性鼻炎和颈椎融合。脑部影像显示胼胝体变薄，小脑蚓部轻度萎缩，脑干变小，髓鞘形成延迟，脑室扩大。未进行骨骼肌活检。

▼ 动物模型

主题

Seburn 等人使用定位克隆（2006）发现诱变诱导的显性小鼠模型 Nmf249 是由 Gars 基因中 pro278 的框内 indel 突变引起的。与野生型小鼠相比，受影响的小鼠在三周龄时患有感觉运动性多发性神经病，伴有明显的神经肌肉功能障碍，体型较小，寿命较短。突变小鼠的神经肌肉接头处出现神经退行性变化，远端肌肉的变化更为严重。神经传导速度严重降低，周围神经轴突直径减小和大直径轴突丧失，但没有脱髓鞘的证据。纯合突变小鼠胚胎致死。受影响的pro278残基位于蛋白质催化结构域2附近，但突变并未影响Gars mRNA水平，重组突变酶表现出正常的动力学和活性。研究结果与功能丧失（单倍体不足）或显性负性功能丧失效应不一致，但 Seburn 等人（2006）假设突变蛋白具有异常的致病功能。

他等人（2015）发现表达 Gars（P234KY）的突变小鼠胚胎最初发育正常，但到胚胎第 13.5 天时，它们表现出面部运动神经元迁移缺陷。出生后，他们出现了类似 CMT2D 的症状，包括明显的神经肌肉功能障碍和步幅异常，并伴有神经肌肉接头缺陷。他等人（2015）观察到该表型与 Nrp1 缺失和 Vegfa 缺失的小鼠相似。 Gars（P234KY）突变小鼠中 Nrp1 杂合敲除加剧了 CMT2D 症状，而 VEGF 表达增强则改善了运动功能。他等人（2015）得出结论，Gars（P234KY）突变体在小鼠神经元发育过程中干扰 Nrp1-Vegfa 依赖性轴突引导线索。

斯波尔丁等人（2021）证明 Gars 显性突变（Gars C201R/+ 或 Gars P278KY/+）的小鼠运动神经元中蛋白质受损。有趣的是，肝脏或心脏的听力并未受到损害。对突变小鼠脊髓运动神经元的基因表达研究表明，参与综合应激反应（ISR）的基因上调。将突变小鼠与 Gcn2（609280）纯合基因敲除小鼠交配，双突变小鼠的神经病变进展被阻止。突变 Gars 小鼠也接受了 GCN2 抑制剂治疗，运动表现和坐骨神经传导速度有所改善。斯波尔丁等人（2021）得出结论，GARS 的突变通过激活一部分神经元中的 ISR 导致神经病变，而抑制 GCN2 可能是一种治疗策略。

祖科等人（2021）在 Gars 基因中存在杂合 C201R 突变的小鼠中过度表达 tRNA Gly-GCC。 tRNA Gly-GCC 的过表达完全预防了突变小鼠的周围神经病变，而不影响 Gars mRNA 和 GlyRS 蛋白水平。此外，在 Gars 基因杂合 delETAQ 突变的小鼠中，RNA Gly-GCC 的过度表达消除了运动神经元中整合应激反应的激活，而这种激活在没有 RNA Gly-GCC 过度表达的小鼠的运动神经元中观察到。这提供了证据，证明突变体 Gars 会隔离 tRNA Gly 并耗尽它以进行转录，从而激活运动神经元中的 ISR。

斑马鱼

Malissovas 等人使用定位克隆策略（2016）在斑马鱼 gars 中发现了一种隐性致死突变，即 thr209 到 lys（T209K）的替换，相当于人类 GARS 中的 T130K。斑马鱼gars中的T209位于二聚体界面的催化结构域内，T209K突变影响gars同二聚化。酵母互补分析表明 T209K 是一种功能丧失突变。在斑马鱼幼虫中，T209K 纯合性导致骨骼肌发育过程中快肌纤维的部分神经支配和退化。 Gars功能的丧失阻止了心脏发育后期功能性心脏瓣膜的形成。进一步分析证实，T209K导致功能丧失，因为突变蛋白是单体，不能催化甘氨酸与其同源tRNA的连接，从而损害蛋白质并引起斑马鱼的突变表型。野生型斑马鱼 gars 可以挽救 T209K 纯合子斑马鱼的神经肌肉表型，而具有 gly319-to-arg（G319R）突变（相当于与二聚化和氨酰化减少相关的人类突变 G240R（600287.0001））的斑马鱼 gars 的表达无法挽救表型。具有另一种突变G605R的斑马鱼G605R（相当于人类突变G526R（600287.0004））导致缺乏酶活性但保留二聚化能力，也未能挽救T209K纯合子斑马鱼的表型。具有cys201-to-arg（C201R）突变的斑马鱼gars，相当于小鼠Gars中的C236R，无法二聚化且部分缺乏酶活性，可以部分挽救突变斑马鱼的表型。 T209K 杂合斑马鱼的过表达分析表明，主要毒性与 gars 蛋白的二聚化有关，因为当 gars-G605R 与 gars-T209K 二聚化时，G605R 的毒性潜力降低。 EGFP 标记的带有 T130K 的人类 GARS 在转染的小鼠运动神经元中错误定位，随后斑马鱼幼虫中 gars 的异位表达分析也证实了这一点。

▼ 等位基因变异体（13 个选定示例）：

.0001 腓骨肌萎缩症，轴突，2D 型
GARS1、GLY240ARG

Ionasescu 等人首先报道了 2 个患有 2D 型腓骨肌萎缩症（CMT2D; 601472）的家庭（1996）和 Pericak-Vance 等人（1997），安东内利斯等人（2003）鉴定了 GARS 基因中的 1236G-C 变化，导致 gly240 到 arg（G240R）的取代。 368 个不相关的染色体中不存在突变。

.0002 神经病，远端遗传性运动，VA 型
GARS1、LEU129PRO

Christodoulou 等人首先报道了一个患有 VA 型远端遗传性运动神经元病（HMN5A; 600794）的家族（1995），安东内利斯等人（2003）鉴定了 GARS 基因中的 c.904C-T 转变，导致 leu129 到 pro（L129P）的取代。 376 个不相关的染色体中不存在该突变。

.0003 腓骨肌萎缩症，轴突，2D 型
神经病，远端遗传性运动，VA 型，包括
GARS1、GLU71GLY

在一个大家庭中，受影响的成员患有 2D 型腓骨肌萎缩症（CMT2D; 601472）或 VA 型远端遗传性运动神经元病（HMN5A; 600794），最初由 Sambuughin 等人报道（1998），安东内利斯等人（2003）在 GARS 基因中发现了一个 730A-G 突变，导致高度保守的残基处发生 glu71 到甘氨酸（E71G）的取代。 398 个不相关的染色体中不存在该突变。没有对该变体进行功能研究。

格里芬等人（2014）在 3 次体外试验中发现 E71G 变体并未损害 GARS 功能：它具有正常的酶活性；转染该变体的酵母显示出正常生长；并且该变体显示出正常的细胞内定位。

.0004 神经病，远端遗传性运动，VA 型
GARS1、GLY526ARG

在一个患有 VA 型远端遗传性运动神经元病（HMN5A; 600794）的家族中，Antonellis 等人（2003）在 GARS 基因的外显子 14 中发现了一个 2094G-C 突变，导致 gly526 到 arg（G526R）的取代。 360 个不相关的染色体中不存在该突变。

杜堡等人（2006）在来自 3 个法国系犹太血统家庭的 12 名受影响成员中发现了 G526R 突变，并带有 HMN5A。四名突变携带者临床上无症状，表明外显率不完全。大多数人在二十四岁之间出现远端上肢受累；没有人有感觉参与。单倍型分析表明存在创始人效应。

.0005 腓骨肌萎缩症，轴突，2D 型
神经病，远端遗传性运动，VA 型，包括
GARS1、ASP500ASN

在一个意大利多代大家庭中，受影响的成员患有 2D 型腓骨肌萎缩症（CMT2D; 601472）或 VA 型远端遗传性运动神经元病（HMN5A; 600794），Del Bo 等人（2006）鉴定了 GARS 基因外显子 13 中的杂合 2016G-A 转换，导致 asp500 到 asn（D500N）取代。在 100 名意大利对照个体中未发现该突变。家族内表型存在广泛的变异，一些成员在儿童时期出现症状，另一些则在成年时期出现症状。感觉参与是可变的。没有对该变体进行功能研究。

格里芬等人（2014）在 2 项体外试验中发现 D500N 变体并未损害 GARS 功能：该变体具有正常的酶活性并显示出正常的细胞内定位。

.0006 腓骨肌萎缩症，轴突，2D 型
GARS1、PRO244LEU

在一名患有 2D 型腓骨肌萎缩症（CMT2D; 601472）的日本患者中，Abe 和 Hayasaka（2009）鉴定出 GARS 基因中的杂合 893C-T 转变，导致 GARS 基因中 pro244 到 leu（P244L）的取代。催化域。该突变在 100 个对照中未发现，在物种间是保守的，预计会改变多肽的二级结构。该患者在青春期发病并早期上肢受累。在另外 109 名患有轴突 CMT 的日本患者中未发现 GARS 基因突变，这表明 GARS 突变是该人群中该疾病的罕见原因。

.0007 婴儿型脊髓性肌萎缩症，詹姆斯型
GARS1、GLY598ALA

James 等人发现，一名 7 岁女孩的父母无关（家庭 1），患有 James 型婴儿脊髓性肌萎缩症（SMAJI；619042）（2006）鉴定了 GARS1 基因中的从头杂合 c.2313G-C 颠换，导致反密码子结合域中心出现 gly598 至 ala（G598A）取代。没有对该变体进行功能研究，但作者假设存在显性负效应。患者 6 个月大时出现下肢无力，无法孤立行走。

Eskuri 等人在一对患有 SMAJI 的同卵双胞胎女孩中（2012）在 GARS1 基因中发现了一个从头杂合的 c.1955G-C 颠换，导致 gly652-to-ala（G652A）取代，作者表示这与 James 等人报道的突变相同（2006）。尚未对该变异进行功能研究，但患者具有与 James 等人报道的女孩相似的表型（2006）。研究结果表明，反密码子结合域的突变可能导致婴儿期发病的严重表型。

Griffin 等人利用体外研究（2014）证明，与野生型相比，G598A 突变的氨酰化活性低于 10%。 G598A 突变蛋白与神经母细胞瘤细胞系中的斑点不正常关联，表明轴突定位减少可能是发病机制的一个组成部分。

.0008 神经病，远端遗传性运动，VA 型
GARS1、HIS216ARG

在一名患有 VA 型远端遗传性运动神经元病（HMN5A; 600794）的患者（患者 1）及其母亲中，Boczonadi 等人（2018）在 GARS1 基因中发现了一个杂合的 c.647A-G 转变，导致 his216 到 arg（H216R）的取代。该突变是通过基因组测序来鉴定的。患者成纤维细胞并未表现出线粒体缺陷，但对源自患者成纤维细胞的诱导神经元祖细胞的详细研究表明，线粒体呼吸链复合物水平降低，线粒体呼吸和代谢受损，钙流动力学缺陷以及自噬空泡增加。这些发现与突变的组织特异性效应一致。作者假设了一种占主导地位的功能获得机制。这些患者在二十岁出头时就出现了以上肢为主的远端神经病变。

.0009 婴儿型脊髓性肌萎缩症，詹姆斯型
GARS1、GLU125LYS

Forrester 等人在一名 14 个月大的婴儿（患者 2）中发现了 James 型婴儿脊髓性肌萎缩症（SMAJI；619042）（2020）鉴定了 GARS1 基因中的杂合 c.373G-A 转换（c.373G-A, NM_002047.2），导致 glu125 到 lys（E125K）取代。二代测序发现突变，并经桑格测序证实；没有进行功能研究和患者细胞的研究。没有提及家族史、突变分离或父母的基因检测。

.0010 婴儿型脊髓性肌萎缩症，詹姆斯型
GARS1，ILE334ASN

Markovitz 等人在 2 名无血缘关系的儿童（患者 1 和 2）中，均为西班牙裔，患有 James 型婴儿脊髓性肌萎缩症（SMAJI；619042）（2020）在 GARS1 基因中鉴定出一个从头杂合的 c.1001T-A 颠换（c.1001T-A, NM_002047.2），导致催化残基中高度保守的残基发生 ile334 到 asn（I334N）的取代领域。该突变是通过基于三重组的外显子组测序发现的，但在 gnomAD 数据库中并不存在。体外功能互补研究表明，I334N 变体无法通过删除该直向同源物来挽救酵母中的生长缺陷表型，这与功能丧失效应一致。

.0011 婴儿型脊髓性肌萎缩症，詹姆斯型
GARS1、GLY652ARG

Markovitz 等人在一名患有 James 型婴儿脊髓性肌萎缩症（SMAJI; 619042）的 14 个月大婴儿（患者 3）中进行了研究（2020）鉴定了 GARS1 基因中的从头杂合 c.1954G-C 颠换（c.1954G-C, NM_002047.2），导致反密码子中高度保守的残基处发生 gly652 至 arg（G652R）取代结合域。该突变是通过基于三重组的外显子组测序发现的，但在 gnomAD 数据库中并不存在。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。受影响的残留物与在具有相似表型的其他患者中发现的残留物相同（600287.0007）。

.0012 腓骨肌萎缩症，轴突，2D 型
GARS1、SER265TYR

Yalcouye 等人在 2 名马里同胞中，年龄分别为 19 岁和 35 ，患有 2D 型轴突夏科-马里-图思病（CMT2D；601472），他们的父母均为班巴拉族近亲（2019）发现了 GARS1 基因中的 c.794C-A 颠换，导致该蛋白质的保守区域发生 Ser265 到 tyr（S265Y）的取代。患者的情况是这样的：母亲也有突变，但无症状，表明不完全外显。该突变是通过对一组 50 个与 CMT 相关的基因进行新一代测序来鉴定的。 ExAC、dbSNP 或 1000 基因组计划数据库中未发现该变体。

.0013 神经病，远端遗传性运动，VA 型
GARS1、HIS472ARG

Forrester 等人在患有远端遗传性运动神经元病 VA 型（HMN5A; 600794）的多代大家族的 3 名受影响成员中（2020）鉴定了 GARS1 基因中的杂合 c.1415A-G 转换（c.1415A-G，NM_002047.2），导致 his472 到 arg（H472R）取代。一名患有该疾病的无关患者（患者 6）也携带该突变。这种突变是通过下一代测序发现的，并通过桑格测序证实，在两个家族中都与疾病分离。尚未进行该变异的功能研究和患者细胞的研究，但根据 ACMG 标准将其归类为致病性。福雷斯特等人（2020）指出，格里芬等人（2014）发现与野生型相比，H472R 变体将氨酰基-tRNA 合成酶活性降低至 6.25%。