溶质载体家族 45，成员 2； SLC45A2

膜相关转运蛋白； MATP
黑色素瘤抗原 AIM1；AIM1

HGNC 批准的基因符号：SLC45A2

细胞遗传学位置：5p13.2 基因组坐标（GRCh38）：5:33,944,623-33,984,693（来自 NCBI）

▼ 说明

AIM1 基因编码黑色素细胞分化抗原，该抗原在高比例的黑色素瘤细胞系中表达。它在青鳉鱼中的同源物“B”。编码介导黑色素合成的转运蛋白（Fukamachi et al., 2001）。

SLC45A2 是一种 H（+）依赖性糖转运蛋白（Bartolke et al., 2014）。

▼ 克隆与表达

原田等人（2001）在人类黑色素瘤中发现了一种抗原，他们称之为 AIM1 蛋白。 AIM1 基因在 3 种黑色素瘤细胞系中表达，但在成纤维细胞系中不表达，并且在 15 种正常组织中均未达到显着水平。人类AIM1基因编码530个氨基酸的蛋白质。 Northern blot分析检测到2个转录本，一个1.7 kb，另一个2.8 kb。原田等人（2001）得出结论，AIM1 基因编码黑色素细胞分化抗原，该抗原在高比例的黑色素瘤细胞系中表达。

深町等人（2001）使用定位克隆技术分离出与人类 AIM1 高度同源的青鳉色素基因。该基因编码介导黑色素合成的转运蛋白。青鳉AIM1蛋白由12个跨膜结构域组成，与人类AIM1有55%的一致性。深町等人（2001）还从小鼠中分离出一个高度同源的基因，表明脊椎动物黑色素生成的保守功能。

牛顿等人（2001）通过对人类染色体 5p 的研究，鉴定出了人类 AIM1 基因，他们将其命名为 MATP，该区域与染色体 15 的近端区域显示同线性同源性，其中 underwhite（uw）基因座位于该区域。他们克隆了人类 MATP 和小鼠 uw cDNA，并确定推导的人类和小鼠蛋白质具有 82% 的序列同一性。两种蛋白质均约为 58 kD，预计可跨越脂质双层 12 次。

Bartolke 等人使用实时 PCR（2014）检测到Slc45a2主要在小鼠眼睛和皮肤中表达，在其他组织中几乎没有表达。

▼ 基因功能

Du 和 Fisher（2002）确定 MATP 受 MITF（156845）（一种黑素细胞特异性转录因子）的转录调节。染色质免疫沉淀未检测到 MITF 与 MATP 5 引物侧翼区域的直接结合，表明 MITF 可能间接起作用或可能与远程调控序列结合。

Bartolke 等人通过在酿酒酵母中表达全长蛋白（2014）发现小鼠 Slc45a2 充当 H（+）-蔗糖同向转运蛋白。抑制研究表明 Slc45a2 还转运葡萄糖和果糖。

▼ 基因结构

牛顿等人（2001）确定 SLC45A2 基因包含 7 个外显子，跨越大约 40 kb 的区域。

▼ 测绘

通过序列分析，牛顿等人（2001）将 SLC45A2 基因对应到染色体 5p。

Gross（2021）根据 SLC45A2 序列（GenBank AF172849）与基因组序列（GRCh38）的比对，将 SLC45A2 基因对应到染色体 5p13.2。

▼ 进化

萨贝蒂等人（2007）报告了对国际 HapMap 项目第二阶段超过 300 万个多态性的分析。该分析揭示了 300 多个强大的候选区域，这些区域似乎最近经历了自然选择。对 22 个最强区域的检查突出显示了 3 个案例，其中共同生物过程中的 2 个基因显然在同一群体中经历了正选择：LARGE（603590）和 DMD（300377），两者都与西方拉沙病毒感染有关非洲; SLC24A5（609802）和 SLC45A2，均与皮肤色素沉着有关，在欧洲； EDAR（604095）和 EDA2R（300276）均涉及亚洲的毛囊发育。

▼ 分子遗传学

IV型眼皮肤白化病

Newton 等人在一名患有 IV 型眼皮肤白化病（OCA4; 606574）的土耳其患者中（2001）鉴定出 MATP 基因中的纯合突变（606202.0001）。

伦德沙根等人（2004）对 176 名德国白化病患者进行了 MATP 基因突变筛查；在5中，他们鉴定出纯合或复合杂合突变（参见606202.0002-606202.0005）。

Inagaki 等人在 75 名日本 OCA 患者中发现了 18 名（24%）（2004）鉴定了 MATP 基因中的 7 个突变（参见，例如 606202.0006）。

正常色素变化

Graf 等人研究了白种人、亚洲人、非裔美国人和澳大利亚原住民（2005）发现特别与 2 个多态性 G272K（606202.0007）和 F374L（606202.0008）相关，与人类色素沉着的正常变化（SHEP5; 227240）。

格拉夫等人（2007）检查了几个人群中正常肤色变异与 MATP 基因中 3 个不同启动子多态性之间的关联：-1721C-G（rs13289）、-1169G-A（rs6867641）和 3 bp 重复 -1174dupAAT。在白种人样本中，-1721C-G 和-1174dupAAT 处于完全连锁不平衡。仅在白种人中，-1721G、-1169A 和 +dup 等位基因与橄榄色肤色显着相关。黑色素瘤皮肤细胞的功能分析表明，该启动子单倍型降低了 MATP 转录，表明其具有功能意义。

斯托科夫斯基等人（2007）证明了 SNP rs16891982（F374L; 606202.0008）与南亚血统个体的皮肤色素沉着变异之间存在关联。

▼ 动物模型

牛顿等人（2001）以及 Du 和 Fisher（2002）确定，突变 Matp 基因是白底（uw）色素沉着表型的基础。 Underwhite等位基因表现出眼睛和皮毛色素沉着的改变，有时与年龄有关。

徐等人（2013）发现以白色皮毛和深色条纹为特征的白虎，其 Slc45a2 基因外显子 7 中的 C 到 T 转换是纯合的，导致跨膜结构域 11 中由 ala477 到 val（A477V）取代同源建模表明，A477 面向转运腔的内表面，其突变可能会阻碍底物转运。徐等人（2013）假设Slc45a2可能是一种蔗糖/质子同向转运体，调节细胞器pH和/或渗透平衡以合成红/黄褐黑素，对黑色真黑素的合成影响很小或没有影响。

▼ 等位基因变异体（9 个精选示例）：

.0001 眼皮肤白化病，IV 型
SLC45A2、IVS2、G-A、-1

Newton 等人在一名患有 IV 型眼皮肤白化病（OCA4；606574）的土耳其患者中，其全身色素沉着不足和眼部异常相对较轻（2001）在 SLC45A2 基因外显子 2 的剪接受体序列中鉴定出纯合的 G 到 A 转换。患者的父母是这种突变的杂合子。作者指出，该突变可能导致编码跨膜结构域 4 的外显子 2 的框内缺失，并导致跨膜结构域 5-12 相对于膜的方向发生变化。

.0002 眼皮肤白化病，IV 型
SLC45A2、LEU361PRO

Rundshagen 等人在一名患有 IV 型眼皮肤白化病（OCA4; 606574）的德国患者中（2004）鉴定了 MATP 基因外显子 5 中的纯合 1082T-C 转变，导致 leu361 到 pro（L361P）的变化。每个父母的突变都是杂合的。

.0003 眼皮肤白化病，IV 型
SLC45A2，1-BP DEL，986C

Rundshagen 等人在 2 名德国 IV 型眼皮肤白化病患者（OCA4；606574）中进行了研究（2004）鉴定了 MATP 基因 986delC 的外显子 4 中的 1-bp 缺失，导致密码子 329 处发生移码，并在外显子 6 中发生移码终止。在每位患者中，移码突变以复合杂合状态存在：在一名患者中一个 3 bp 缺失（核苷酸 661-663），导致 phe221 缺失（606202.0004），另一个具有 A486V 突变（606202.0005）。

.0004 眼皮肤白化病，IV 型
SLC45A2，3-BP DEL

Rundshagen 等人讨论了在 IV 型眼皮肤白化病（OCA4; 606574）患者中以复合杂合状态发现的 MATP 基因中的 3-bp 缺失（361_363del）（2004），参见 606202.0003。

.0005 眼皮肤白化病，IV 型
SLC45A2、ALA486VAL

Rundshagen 等人讨论了 MATP 基因中的 ala486-to-val（A486V）突变，该突变在 IV 型眼皮肤白化病（OCA4; 606574）患者的复合杂合状态下发现（2004），参见 606202.0003。

.0006 眼皮肤白化病，IV 型
SLC45A2、ASP157ASN

Inagaki 等人在 2 名日本 IV 型眼皮肤白化病患者（OCA4；606574）中进行了研究（2004）鉴定了 MATP 基因外显子 2 中 G 到 A 转变的纯合性，导致 asp157 到 asn（D157N）取代。突变发生在蛋白质第二个细胞质环的第一个残基处。其他 10 名患者有 1 个 D157N 突变等位基因；所有 OCA4 患者中 D157N 的等位基因频率为 0.39，表明它是日本 OCA4 患者中最常见的突变等位基因。

稻垣等人（2005）研究了来自 1 名韩国和 21 名日本 OCA4 患者的 20 个携带 D157N 突变的等位基因的单倍型，发现 1 个韩国和 12 个日本等位基因与所谓的“单倍型 15”相关（G-A-G-A-G），与东亚 D157N 突变的创始人效应一致。

.0007 皮肤/头发/眼睛色素沉着 5，黑色/非黑色头发
皮肤/头发/眼睛色素沉着 5，深色/白皙皮肤，包括
皮肤/头发/眼睛色素沉着 5，深色/浅色眼睛，包括
SLC45A2、GLU272LYS

在白种人中，格拉夫等人（2005）发现MATP基因的2个多态性之间存在显着关联，814G-A转变导致glu272到lys取代（G272K），1122C-G颠换导致phe374到leu取代（F374L； 606202.0008）。 2 个等位基因 leu374 和 lys272 与白种人的深色头发、皮肤和眼睛颜色显着相关（SHEP5; 227240）。黑发和橄榄色皮肤的 leu/leu 基因型的优势比分别为 25.63 和 28.65，lys/lys 基因型的优势比分别为 43.23 和 8.27。 leu/leu 基因型眼睛颜色的优势比较低，为 3.48，lys/lys 基因型为 6.57。

.0008 皮肤/头发/眼睛色素 5，黑色/非黑色头发
皮肤/头发/眼睛色素沉着 5，深色/白皙皮肤，包括
皮肤/头发/眼睛色素沉着 5，深色/浅色眼睛，包括
SLC45A2、PHE374LEU

Graf 等人讨论了 MATP 基因中的 phe374-to-leu（F374L）突变，该突变在具有深色头发、皮肤和眼睛颜色的白人个体（SHEP5; 227240）中以复合杂合状态发现（2005），参见 606202.0007。

汤浅等人（2006）将这种多态性称为 L374F，研究了 F374 等位基因在来自 13 个欧亚人群和 1 个非洲人群的 1,649 名无关受试者中的分布。德国人的等位基因频率最高（0.965）；法国人和意大利人的出现频率略低；土耳其人的值为中间值（0.615）。来自南亚的印度人和孟加拉国人的特点是频率较低（分别为 0.147 和 0.059）。他们还在一些东亚和东南亚人群中发现了 F374 等位基因，并通过混合来解释这一点。单倍型分析显示，德国人的单倍型多样性远低于日本人，这表明L374F突变在白种人的祖先中只发生过一次。 F374等位基因及其单倍型分布的巨大差异表明该等位基因可能是白种人群体色素沉着不足的重要因素。

Stokowski 等人在一项皮肤色素变异的全基因组关联研究（SHEP5; 227240）中使用了 737 名生活在英国的南亚血统个体中的 1,620,742 个 SNP（2007）发现 SLC45A2 SNP rs16891982（L374F）与皮肤色素沉着相关。这一关联在第二个由 235 名个体组成的孤立队列中得到了复制。

史黛西等人（2009）证实了 rs16891982 变异与公平色素沉着的关联，并在 3,326 名基底细胞癌病例和 5,493 名欧洲血统对照中发现该 SNP 与基底细胞癌易感性的关联（比值比 = 1.97，P = 1.6 x 10（- 12））。

盖杰等人（2008）分析了 1,019 名白人黑色素瘤患者（见 155600）和 1,466 名白人对照者的 F374L 变异，发现与预防黑色素瘤相关（p = 2.12 x 10（-15）；F/L 的比值比 = 0.35 和 0.32和 F/F 基因型，分别）。在整合色素沉着特征的逻辑模型中，这种关联仍然显着（p = 4.16 x 10（-3））。

在一项涉及 131 名连续黑色素瘤患者和 245 名对照者的西班牙病例对照研究中，Fernandez 等人（2008）发现 SLC45A2 基因的 F374L 变体与预防恶性黑色素瘤相关（比值比 = 0.41；多次测试调整后 p = 0.008）。对 6 个潜在混杂因素（年龄、金色/红色头发颜色、白皙/苍白肤色、日晒斑、痣数量和儿童晒伤的存在）的调整降低了估计的保护程度（比值比 = 0.56；p = 0.08），反映他们可能参与因果路径。只有金色/红色头发颜色和儿童晒伤与恶性黑色素瘤风险孤立相关；对这 2 个协变量进行调整后，F374L 变体的每个等位基因比值比估计为 0.55（p = 0.05）。

.0009 眼皮肤白化病，IV 型
SLC45A2，1-BP DEL，1121T

Lezirovitz 等人在 2 名患有 IV 型眼皮肤白化病（OCA4；606574）的巴西同胞中（2006）在 MATP 基因的外显子 5 中发现了一个纯合 1-bp 缺失（1121delT），导致密码子 397 处的蛋白质发生移码和过早终止。其中一名受影响的同胞还患有与此相关的感音神经性耳聋（DFNB1; 220290） GJB2 基因（121011.0005）存在纯合突变。莱齐罗维茨等人（2006）得出的结论是，由于 2 个不同基因突变导致的先天性耳聋和眼皮肤白化病，如在巴西家族中所见，表明 Ziprkowski 和 Adam（1964）报道的西班牙系家族中 2 种不同的隐性遗传性疾病存在类似的一致遗传（参见 220900）。