蛋白质调节突触膜胞吐作用 2； RIMS2

RAB3A 相互作用分子 2； RIM2
KIAA0751
OBOE

HGNC 批准的基因符号：RIMS2

细胞遗传学位置：8q22.3 基因组坐标（GRCh38）：8:103,500,610-104,256,094（来自 NCBI）

有关 RIM 蛋白的背景信息，请参见 RIM1（606629）。

▼ 克隆与表达

Nagase 等人通过筛选具有编码大脑中表达的大蛋白质潜力的 cDNA（1998）鉴定了编码 RIM2 的 cDNA，他们将其称为 KIAA0751。推导的 1,188 个氨基酸蛋白预计与 RIM1 相关并参与细胞信号传导/通讯。 RT-PCR分析检测到KIAA0751在脑中高表达，在卵巢和睾丸中表达较低。

Wang 和 Sudhof（2003）指出，全长 RIM2 蛋白（他们将其命名为 RIM2-α）包含 N 端锌结合结构域，随后是 PDZ 结构域、C2A 结构域、PxxP 基序和 C-终端C2B领域。他们鉴定了编码 RIM2-β 的 RIM2 剪接变体，RIM2-β 具有短的独特序列，而不是 N 端锌结合结构域；以及 RIM2-γ，它缺乏 RIM2-α 的所有结构域（除了 C 端 C2B 结构域和侧翼）序列。

梅乔西尔等人（2020）分析了人类成人神经视网膜数据集，发现 RIMS2 主要在视杆细胞感光簇中表达。使用对 3 种 RIMS2 同工型（RIMS2-α、-β 和 -γ）特异的引物对人类胎儿组织进行 RT-qPCR 分析，结果表明所有转录本在大脑中的表达量远高于其他组织。在视网膜中，3 个转录本似乎同样表达。在胰腺中，RIMS2-γ 表达最高，其次是 RIMS2-α，然后是 RIMS2-β，而在成纤维细胞中检测不到 RIMS2-α 表达，显示出 RIMS2-γ 表达占主导地位。作者对成人视网膜、大脑和胰腺中的 RIMS2-α 和 -β 同工型进行了免疫染色，并在外丛状视网膜层、小脑皮质的浦肯野细胞和胰腺朗格汉斯胰岛中观察到强烈且特异性的免疫染色。

▼ 基因结构

Wang 和 Sudhof（2003）确定 RIMS2 基因包含 32 个外显子，长度为 747.9 kb。除了 5-prime 启动子区域外，RIMS2 在富含 GC 的区域内还有 2 个内部启动子，用于表达 RIM2-β 和 RIM2-γ。

▼ 测绘

通过基因组序列分析，Wang 和 Sudhof（2003）将 RIMS2 基因对应到人类染色体 8q23 和小鼠染色体 5A2。

Stumpf（2020）根据 RIMS2 序列（GenBank BC043144）与基因组序列（GRCh38）的比对，将 RIMS2 基因对应到染色体 8q22.3。

▼ 基因功能

王等人（2000）证明大鼠 Rim2 以 GTP 依赖性方式与 Rab3a（179490）和 Rab3c 相互作用。对大鼠脑 cDNA 文库的酵母 2 杂交分析表明，大鼠 Rim2 的 C 末端一半与 Rimbp1（BZRAP1；610764）和 Rimbp2（611602）相互作用。

洛纳等人（2017）确定 Rim2 是存在于小鼠感觉光感受器带状突触的主要大 RIM 亚型。老鼠光感受器主要表达缺乏 N 端锌指结构域和部分 Rab3a 结合结构域的 Rim2 亚型，导致 Rim2 与 Munc13-2（UNC13B; 605836）相互作用的丧失，并导致 Rab3a 结合减少或缺失。然而，全长 Rim2 的缺失只会轻微扰乱小鼠的光感受器突触传递。作者得出结论，Rim2 在感光带突触中的作用不同于 RIM 在大多数其他类型化学突触中的功能。他们提出，在光感受器带突触活跃区，Rim2 对于囊泡启动或 Ca（2+）通道聚集不是必需的，而是充当 Ca（2+）通道调节器。

▼ 分子遗传学

Mechaussier 等人在来自 4 个不相关家庭的 7 名患有先天性非进行性锥杆突触障碍综合征（CRSDS; 618970）的患者中（2020）鉴定了 RIMS2 基因（606630.0001-606630.0005）突变的纯合性或复合杂合性，这些突变与每个家族的疾病完全分离。

▼ 动物模型

Han 等人通过分析 Held 突触花萼处条件性双敲除 Rim1 和 Rim2 的小鼠（2011）表明Rim1 和Rim2 富集突触前神经末梢的电压门控Ca（2+）通道，从而确定突触前Ca（2+）通道密度。 Rim1 和 Rim2 确保存在大量易于释放的囊泡池，并影响这些囊泡的释放概率。具体来说，Rim1和Rim2决定了易释放池的大小，并通过促进Ca（2+）通道和易释放囊泡之间的偶联来增加细胞内Ca（2+）释放的敏感性。此外，Rim1 和 Rim2 协调囊泡与突触前活动区的对接。

▼ 等位基因变异体（5 个精选示例）：

.0001 先天性非进展性锥杆突触障碍综合征
RIMS2、TRP1042TER

Mechaussier 等人在来自塞内加尔近亲家庭（家庭 1）的一位患有先天性非进行性锥杆突触障碍综合征（CRSDS；618970）的母亲、儿子和母亲的姐妹中（2020）鉴定了 RIMS2 基因中 c.3126G-A 转换（c.3126G-A, NM_001348484.1）的纯合性，导致 trp1042-to-ter（W1042X）取代。该突变随着家族中的疾病而分离。过表达 W1042X 突变体的 HEK293 细胞中的免疫印迹分析证实，与约 210 kD 的野生型蛋白相比，产生了约 130 kD 的截短蛋白。过度表达 W1042X 突变体的 MIN6B1 细胞显示胰岛素积累减少，而野生型 RIMS2 的过度表达不影响胰岛素分泌。

.0002 先天性非进展性锥杆突触障碍综合征
RIMS2、ARG962TER

Mechaussier 等人对一名患有先天性非进行性锥杆突触障碍综合征（CRSDS; 618970）的 7 岁法国男孩（家庭 2）进行了研究（2020）鉴定了 RIMS2 基因中 c.2884C-T 转换（c.2884C-T, NM_001348484.1）的复合杂合性，导致 arg962-to-ter（R962X）取代和剪接突变（c.2884C-T, NM_001348484.1）。 4363+1G-A）位于内含子 29 中，预计会废除供体剪接位点并导致相邻外显子（c.4251_4363del）的跳跃，从而导致移码并引入过早终止密码子（Asn1417LysfsTer2）。他未受影响的父母均具有其中一种突变的杂合子。过表达 R962X 突变体的 HEK293 细胞中的免疫印迹分析证实，与大约 210 kD 的野生型蛋白相比，产生了大约 120 kD 的截短蛋白。过度表达 R962X 突变体的 MIN6B1 细胞显示胰岛素积累减少，而野生型 RIMS2 的过度表达不影响胰岛素分泌。

.0003 先天性非进展性锥杆突触障碍综合征
RIMS2、IVS29、G-A +1

讨论 RIMS2 基因内含子 29 中的剪接突变（c.4363+1G-A, NM_001348484.1），该突变在一名患有先天性非进行性痴呆的 7 岁法国男孩（家族 2）中发现，处于复合杂合状态Mechaussier 等人提出的锥杆突触障碍综合征（CRSDS; 618970）（2020），参见 606630.0002。

.0004 先天性非进展性锥杆突触障碍综合征
RIMS2、ARG1170TER

Mechaussier 等人发现，一名 7 岁男孩和他 6 岁的妹妹，由近亲沙特阿拉伯父母（家庭 3）所生，患有先天性非进行性锥杆突触障碍综合征（CRSDS; 618970）（2020）鉴定了 RIMS2 基因中 c.3508C-T 转换（c.3508C-T, NM_001348484.1）的纯合性，导致 arg1170 到 ter（R1170X）取代。他们未受影响的父母是突变杂合子。过表达 R1170X 突变体的 HEK293 细胞中的免疫印迹分析证实，与约 210 kD 的野生型蛋白相比，产生了约 150 kD 的截短蛋白。过度表达 R1170X 突变体的 MIN6B1 细胞显示胰岛素积累减少，而野生型 RIMS2 的过度表达并不影响胰岛素分泌。

.0005 先天性非进展性锥杆突触障碍综合征
RIMS2、SER532TER

Mechaussier 等人对一名患有先天性非进行性锥杆突触障碍综合征（CRSDS; 618970）的 9 岁塞内加尔男孩进行了研究（2020）鉴定了 RIMS2 基因中 c.1595C-G 颠换的纯合性，导致 ser532 至 ter（S532X）取代。他的近亲父母是突变杂合子。过表达 S532X 突变体的 HEK293 细胞中的免疫印迹分析证实，与大约 210 kD 的野生型蛋白相比，产生了大约 60 kD 的截短蛋白。