扩张型心肌病，1E; CMD1E

扩张型心肌病，伴有传导障碍和心律失常
扩张型心肌病，伴有传导缺陷 2；CDCCD2

有证据表明扩张型心肌病 1E（CMD1E） 是由染色体 3p22 上心脏钠通道基因 SCN5A（600163） 的杂合突变引起的。

有关扩张型心肌病的一般表型描述和遗传异质性的讨论，请参见 CMD1A（115200）。

▼ 临床特征

格林利等人（1986） 报道了一个德国和瑞士血统的大家族患有扩张型心肌病、传导缺陷和心律失常。表型包括青春期窦房结功能障碍、室上性快速心律失常以及进行性房室和心室内传导延迟，在大多数情况下导致永久性起搏。该表型的特征还在于向心房扩张发展，随后经常出现右心室扩张，并且在某些情况下导致心室扩张和功能障碍。

程等人（2010） 描述了 2 个患有扩张型心肌病（CMD） 和心律失常的家庭。谱系 A 是一个非西班牙裔白人家庭，之前由 Hershberger 等人研究过（2008）（家族 C.3），早发性 CMD 发生于大约 29 ，并且有明显的传导系统疾病。先证者和他的 2 名患病同胞分别在 32 岁、31 岁和 23 岁时需要植入式心脏除颤器（ICD）。先证者的儿子在 10 岁时筛查时检测到无症状室性早搏（PVC），并在 17 岁时被诊断出患有 CMD。谱系 B 是一个患有 CMD 的非洲裔美国家庭，Hershberger 等人之前也研究过该家族（2008）（家族 C.7），其中无症状先证者在筛查超声心动图显示左心室扩大和射血分数正常低值后于 31 岁时被诊断为 CMD。37 岁时，他出现心力衰竭症状，左心室舒张末期大小增加 15 毫米，射血分数下降至 10%。一年后植入ICD，突然去世，享年42岁。他的母亲有传导系统疾病史，根据她的死亡证明，她在 53 岁时被诊断出患有 CMD，并于 5 年后死于“心源性猝死和心律失常”。他72岁的姨妈患有心律失常，包括房颤、一度房室传导阻滞和房性早搏（PAC）；她的射血分数为 65%，伴有左心室扩大和快速心律失常，但未被诊断为 CMD。

劳伦特等人（2012） 研究了来自 3 个不相关的 3 代家庭的 21 名受影响个体，他们患有多灶性异位浦肯野相关性早搏和 CMD。诊断时的年龄范围为妊娠 24 周至 62 岁（平均年龄 20 岁）。症状包括心悸、呼吸困难和晕厥。患者表现出阵发性房性心律失常、心房扑动和心房颤动，以及每 24 小时 3,500 至 86,000 次的 PVC 发生率。6 名患者被诊断为 CMD，4 名患者需要放置 ICD。据报道有 5 人猝死。心电图表型非常一致，狭窄的窦性和交界性 QRS 波群与显示 RBBB 或 LBBB 模式的各种复合波竞争，对应于具有上轴或下轴的 PVC。没有 QT 延长或 ST 段抬高。电生理学研究表明 PVC 起源于浦肯野组织。

曼等人（2012） 研究了一个患有 CMD 和多种心律失常的大家族，包括形态各异的室性早搏（PVC）。受影响家庭成员的心电图描记的一个显着特征是正常进行的窦性搏动相对较少，大多数搏动是室间隔性搏动，包括可能具有不同形态和轴的高间隔起源的窄室性室性心动过速，以及宽室性室性心动过速左右束支类型。还观察到 PAC 和加速的交界节律。在 16 名受影响的人中，有 6 人记录有心房颤动，3 人在晚年因症状性心动过缓或完全性心脏传导阻滞而接受起搏器治疗。对 4 名个体进行的电生理学研究一致显示左右心室有多个 PVC 病灶，没有诱发室性心律失常。5 名患者预防性放置了 ICD。8 人被诊断为 CMD，其中包括 2 名无症状的年轻男性，他们只是通过家庭筛查才被诊断出来；在所有其他病例中，诊断之前都有心悸病史。9 名受影响的男性中有 7 名存在 CMD，但 7 名受影响的女性中只有 1 名存在 CMD。该家族中有 1 名临床上未受影响的突变携带者（参见分子遗传学），他是一名 56 岁男性，心电图和超声心动图正常。曼等人（2012）指出，受影响的家庭成员从标准心力衰竭治疗中表现出很少或没有获益，但在基因诊断后改用具有钠通道阻断特性的药物，他们的室性早搏数量急剧减少，左心室恢复正常。心室功能约 6 个月。

▼ 测绘

Olson 和 Keating（1996） 研究了 Greenlee 等人报道的家庭（1986） 患有与窦房结功能障碍、室上性心律失常、传导延迟和中风相关的扩张型心肌病。与 D3S2303 的连锁被鉴定为 2 点 Lod 得分为 6.09，重组分数为 0.00。单倍型分析将该基因座对应到 3p25-p22 的 30 cM 区域，排除编码 G 蛋白 GNAI2（139360）、钙通道 CACNL1A2（114206）、钠通道 SCN5A（600163） 和肌醇的候选基因-三磷酸受体，ITPR1（147265）。

▼ 分子遗传学

Greenlee 等人报道，患有扩张型心肌病的家庭成员中（1986），麦克奈尔等人（2004） 鉴定了 SCN5A 基因中 asp1275 到 asn 突变（D1275N; 600163.0034） 的杂合性。

格罗内韦根等人（2003） 在心房停搏家族（ATRST1; 108770） 中发现了相同的 D1275N 突变，该突变与心房特异性连接通道蛋白 connexin-40（GJA5; 121013） 的多态性共同遗传。该家族中受影响的成员均未患有扩张型心肌病，这导致 Groenewegen 和 Wilde（2005） 质疑 McNair 等人报道的家族中 SCN5A 突变与扩张型心肌病的关系（2004）。麦克奈尔等人（2005） 回应说，Groenewegen 等人研究的受影响成员的年龄较小（2003）以及其他遗传或环境因素可能解释了这两个家族之间的差异。

奥尔森等人（2005） 分析了 156 名无血缘关系的扩张型心肌病患者的 SCN5A 基因，这些患者对几个已知的 CMD 基因突变呈阴性，并在来自分离 CMD 和心律失常的多代家庭的 4 个先证者和 1 名新生突变患者中发现了 5 种不同的杂合突变（参见例如600163.0027、600163.0038-600163.0039）。所有突变都改变了 SCN5A 跨膜结构域中高度保守的残基，并且每个突变都被发现与各自家族中的疾病分离。在具有 SCN5A 突变的个体中，27% 具有 CMD 早期特征，38% 具有 CMD，43% 具有房颤。

Hershberger 等人在 2 个患有 CMD 和传导系统疾病的不相关家庭的受影响成员中（2008） 鉴定了 SCN5A 基因中 2 个不同错义突变的杂合性，分别是 R222Q（600163.0046） 和 I1835T（600163.0047）。

Laurent 等人在 3 个患有多灶性异位浦肯野相关性早搏和扩张型心肌病的无关家庭中（2012） 鉴定了 SCN5A 基因中 R222Q 突变的杂合性，该杂合性是完全渗透的，并且与每个家系的心脏表型严格分离。在 600 个对照染色体中未发现该突变，单倍型分析表明这 3 个家族的创始人效应的可能性很小。体外研究概括了奎尼丁存在下心室动作电位的正常化。由于携带 R222Q 突变的 19 名患者中只有 6 名患有 CMD，并且通过抗心律失常治疗和室性早搏次数减少，心肌病至少部分恢复，Laurent 等人（2012） 表明 CMD 可能是心律失常的结果，与突变没有直接关系。

Nair 等人在患有 CMD 和交界性逸搏室夺获二联律的加拿大第 3 代家庭的受影响成员中（2012） 发现了 SCN5A 基因中的 R222Q 突变。6例均出现心律失常，5例出现左心功能不全，其中1例为轻度；先证者的兄弟携带该突变，仅有异位心房节律，左心室收缩功能正常。导管插入和标测显示，在异位搏动之前没有束支折返或束状电位的一致证据，并且没有适合消融的单个部位。结果与源自隔膜可变区域的触发活动一致，最有可能是左束或可能是浦肯野肌连接处和移行细胞。通过静脉注射钠通道阻滞剂利多卡因抑制二联律。膜片钳研究表明，突变通道的激活和失活存在差异性向左电压依赖性变化，这与在与心肌细胞静息膜电位相对应的电压下通道兴奋性的增加一致。奈尔等人（2012） 指出，他们的结果支持了携带 R222Q 突变的患者因心律失常而患上心肌病的观点。

Mann 等人在一个大家族 3 代以上的 16 名受影响成员中患有 CMD 和多种心律失常，包括形态各异的 PVC（2012） 鉴定了 SCN5A 基因中 R222Q 突变的杂合性。在 1 名临床上未受影响的家庭成员（一名 56 岁男性，心电图和超声心动图正常）中也发现了该突变，但在 200 个对照染色体中未发现该突变。