富含谷氨酰胺的蛋白质 2； QRICH2

HGNC 批准的基因符号：QRICH2

细胞遗传学位置：17q25.1 基因组坐标（GRCh38）：17:76,274,049-76,310,964（来自 NCBI）

▼ 说明

QRICH2 通过稳定和增强参与鞭毛发育的蛋白质的表达，在精子鞭毛发育中发挥重要作用（Shen et al., 2019）。

▼ 克隆与表达

沉等人（2019）报道预测的人类 QRICH2 蛋白含有 1,663 个氨基酸。它在其 N 端半部具有麦谷蛋白高分子量超家族结构域，并在其 C 端半部具有重叠的染色体结构维持（SMC；参见 300040）-N 超家族和 DUF4795 结构域。QRICH2 在进化上高度保守，直系同源物存在于许多哺乳动物中。人QRICH2与小鼠Qrich2有81.8%的氨基酸同一性。数据库分析表明人和小鼠QRICH2表达仅限于睾丸。人类精子的随机光学重建显微镜（STORM）显示 QRICH2 沿着精子鞭毛连续分布，并与基因丝成分 α-微管蛋白（参见 602529）共定位。小鼠免疫荧光分析显示，Qrich2定位于精原细胞核膜、圆形精子细胞核、早期伸长精子细胞的细胞核和细胞质、晚期伸长精子细胞的细胞质以及附睾精子鞭毛。实时PCR显示，Qrich2在小鼠体内的表达在出生后15天开始，在出生后22天达到表达高峰，此后一直稳定维持。

▼ 基因结构

沉等人（2019）报道QRICH2基因包含19个外显子。

▼ 测绘

沉等人（2019）报道 QRICH2 基因对应到染色体 17。

Gross（2019）根据 QRICH2 序列（GenBank BC131559）与基因组序列（GRCh38）的比对，将 QRICH2 基因对应到染色体 17q25.1。

▼ 基因功能

Shen等人通过对Qrich2敲除和野生型睾丸进行蛋白质组学和Western blot分析，对转染的HEK293细胞进行免疫共沉淀分析，并对QRICH2敲除NT2人睾丸胚胎癌细胞进行Western blot分析（2019）表明QRICH2直接调节精子尾部结构蛋白和能量代谢蛋白的表达，包括AKAP3（604689）、ODF2（602015）、TSSK4（610711）、CABYR（612135）、ROPN1（611757）和MARCH10（613337）。Qrich2 敲除和野生型睾丸的实时 PCR、人睾丸细胞的染色质免疫沉淀 PCR 分析以及 HEK293 细胞中的荧光素酶测定表明，QRICH2 通过充当转录因子来上调 ODF2 和 CABYR 的表达。对 Qrich2 敲除小鼠和野生型小鼠中泛素化水平的分析以及 HEK293 细胞中的过表达实验表明，QRICH2 抑制泛素介导的 AKAP3、TSSK4、ROPN1 和 MARCH10 降解。进一步分析表明，QRICH2 增强了精子鞭毛生物发生过程中 AKAP3-CABYR-ROPN1 和 TSSK4-ODF2 的相互作用。沉等人（2019）得出结论，QRICH2 在精子鞭毛发育中发挥重要作用。

▼ 分子遗传学

Shen 等人在来自中国近亲家庭的 2 名患有生精衰竭的无亲属关系男性中 35（SPGF35; 618341）（2019）鉴定了 QRICH2 基因中无义突变的纯合性（L64X，618304.0001 和 R1013X，618304.0002）。这些突变是通过全外显子组测序发现并通过桑格测序证实的，与家族中的表型分离，并且在 200 名有生育能力的中国汉族男性中没有发现。对 150 名患有弱精子症的不育男性进行 QRICH2 基因筛查，结果发现 6 名男性携带杂合 QRICH2 变异，而对照组中未发现这种变异。Shen 等人注意到 Qrich2 杂合子小鼠表现出精子活力降低（2019）表明 QRICH2 的有害杂合突变可能导致弱精子症。

Kherraf 等人在 2 名患有生精衰竭的不育男性中进行了研究（2019）鉴定了 QRICH2 基因中无义突变的纯合性：北非男性中的 Y1167X（618304.0003）和伊朗男性中的 Y1538X（618304.0004）。

▼ 动物模型

沉等人（2019）发现 Qrich2 敲除小鼠表现出雄性不育和典型的鞭毛形态异常（MMAF）表型，包括卷曲、弯曲、不规则、短和/或缺失的精子鞭毛以及精子鞭毛超微结构缺陷。与野生型相比，Qrich2 敲除小鼠的精子活力降低，精子数量减少，精子运动减少。

▼ 等位基因变异体（4 个选定示例）：

.0001 生精失败 35
QRICH2，LEU64TER

Shen 等人发现，来自中国近亲家庭的 2 名兄弟因鞭毛多种形态异常（SPGF35；618341）而无法生育（2019）鉴定了 QRICH2 基因外显子 3 中 c.192G-A 转换（c.192G-A, NM_032134.2）的纯合性，导致 leu64-to-ter（L64X）取代和缺少 3 个结构域的蛋白质。该突变在家族中随疾病分离，在 200 名中国汉族生育男性或千人基因组计划、ExAC 或 gnomAD 数据库中均未发现。通过免疫荧光检测，在先证者（患者 PA）的精子中未检测到 QRICH2 蛋白。

.0002 生精失败 35
QRICH2，ARG1013TER

Shen 等人在一名来自中国近亲家庭的男性（PB 患者）中，由于鞭毛的多种形态异常（SPGF35；618341）而导致不育（2019）鉴定了 QRICH2 基因外显子 4 中 c.3037C-T 转换（c.3037C-T, NM_032134.2）的纯合性，导致 arg1013 到 ter（R1013X）替换，并丢失 SMC_N super系列和 DUF4795 域。该突变在家族中随疾病分离，在 200 名汉族生育男性或千人基因组计划数据库中均未发现；然而，它在 ExAC 和 gnomAD 数据库中的出现频率较低（次要等位基因频率分别为 0.00002471 和 0.00001989）。通过免疫荧光检测，QRICH2 蛋白仅微弱地存在于患者精子中。

.0003 生精失败 35
QRICH2，TYR1167TER

Kherraf 等人在一名因鞭毛多种形态异常（SPGF35; 618341）而不育的北非男性（P170）中进行了研究（2019）鉴定了 QRICH2 基因外显子 7 中 c.3501C-G 颠换（c.3501C-G，NM_032134）的纯合性，导致 tyr1167-to-ter（Y1167X）取代。该变体在 gnomAD 数据库中的出现频率非常低（次要等位基因频率，3.97 x 10（-6））。先证者有一名受影响的同父异母兄弟和两名受影响的叔叔，但亲属无法参与研究。

.0004 生精失败 35
QRICH2，TYR1538TER

Kherraf 等人在一名因鞭毛多种形态异常（SPGF35; 618341）而不育的伊朗男子（P216）中进行了研究（2019）鉴定了 QRICH2 基因外显子 15 中 c.4614C-G 颠换（c.4614C-G，NM_032134）的纯合性，导致 tyr1538 至 ter（Y1538X）取代。该变体在 gnomAD 数据库中的出现频率非常低（次要等位基因频率，4.02 x 10（-6））。