施姆克免疫发育不良; SIOD

免疫骨质发育不良，史姆克型

有证据表明 Schimke 免疫骨发育不良（SIOD） 是由染色体 2q25 上 SMARCAL1 基因（606622） 的纯合或复合杂合突变引起。

▼ 临床特征

Schimke 等人首先描述了 Schimke 免疫骨发育不良（1974） 称为“6-硫酸软骨素粘多糖贮积症”。后来的研究并未证实粘多糖尿症并排除了粘多糖贮积症（Spranger等，1981）。该疾病的特点是脊柱骨骺发育不良（SED） 与特殊的临床表型、大量雀斑、缓慢进展的免疫缺陷和免疫复合物肾炎相结合，导致 8 岁左右死亡。与 ADA 缺陷（102700）、软骨毛发发育不全（250250） 和 Shwachman 综合征（260400） 一样，这种疾病结合了免疫和骨骼系统的异常。斯普兰格等人（1981）观察了受影响的同胞。Schimke（1982） 指出，在他的病例中，随着孩子年龄的增长和肾功能衰竭的进展，软骨素-6-硫尿症消失了。孩子在没有进行尸检的情况下死亡。历史表明，以前的一个孩子也受到了类似的影响，并在婴儿期就夭折了。

斯普兰格等人（1991）报道了 5 名患者，除了缺乏粘多糖尿外，具有相同的临床和骨骼表型以及相似的实验室检查结果。患者患有快速进展的肾病、淋巴细胞减少症和皮肤色素改变。患者包括受影响的兄弟姐妹。姐姐在 3.5 岁时发现蛋白尿和高血压。影像学改变为脊椎骨骺发育不良。孩子8岁时就去世了。Ehrich 等人之前曾报道过其中一名患者（1990）。斯普兰格等人（1991） 评论了 5 名患者的相似面部外观：宽而凹陷的鼻梁和球状鼻尖。皮肤色素改变包括多个雀斑。

路德曼等人（1993） 报道了一名受影响的女孩，她在 5.7 岁时死亡，并回顾了 9 名报道的患者。表现包括 SED、淋巴细胞减少、细胞免疫缺陷迹象和进行性肾病。他们的患者还有血小板减少和小牙的额外发现。

桥本等人（1994）和桑塔瓦等人（1994）描述了这种疾病的孤立病例。桥本等人报告的病例（1994） 是一位患有 SED、肾病综合征、淋巴细胞减少症和细胞免疫缺陷体征的 16 岁女孩的研究。生长迟缓是儿童早期和进行性蛋白尿发作后约一年的初始症状。10 岁时发现骨骼异常，表现为髋关节脱位，16 岁时诊断为肾病综合征。他们认为这是希姆克免疫骨发育不良的幼年型变异。Santava 等人描述了患者的第一个症状（1994） 是生长迟缓和近视。8岁时诊断出肾病综合征，当时骨骼X线检查显示SED。肾活检显示 PAS 阳性透明物质呈结节状积聚。淋巴细胞减少，CD4 和 CD8 亚群减少。孩子10岁时因脑炎临床症状意外死亡。尸检显示巨细胞病毒性肺炎和晚期系膜增生性肾小球肾炎。在脾脏中，PAS 阳性透明物质大量浸润脾滤泡中央小动脉壁。脾脏和淋巴结中的淋巴细胞明显减少。

Schimke 免疫骨发育不良的临床表型特征是生长迟缓、肾功能衰竭、反复感染、脑梗塞和从儿童时期开始的皮肤色素沉着。凯蒂拉等人（1998） 报道了一名 4 岁男童，其具有该疾病的所有特征症状以及呕吐和长期腹泻。研究表明，吸收不良（表现为血清免疫球蛋白 A 抗麦胶蛋白抗体增加、脂肪泻和空肠部分绒毛萎缩）是 Schimke 免疫性骨发育不良的一个以前未被认识的特征。

布尔科埃尔等人（1998） 报道了 2 名近亲结婚的女孩患有 Schimke 免疫骨发育不良和与烟雾病现象相关的脑缺血（252350）。此外，1例患者还存在左横窦缺失或闭塞以及弥漫性主动脉狭窄。磁共振血管造影（MRA）和磁共振静脉造影（MRV）用于证明这些血管异常。第一位患者的检查结果包括复发性唇疱疹和伴有高血压的类固醇抵抗性肾病综合征。第二名患者同样患有肾病综合征并伴有高血压，并发展为需要血液透析的终末期肾衰竭。

萨莱瓦等人（1999） 报道了一名 Schimke 免疫骨发育不良患者。该孩子在 5 岁时因身材矮小和蛋白尿而被转诊。他的尿液中 6-硫酸软骨素的排泄量也有所增加，Schimke 等人报告的患者体内也存在这种情况（1974）但在后来的案例中很少被描述。他的放射学特征与诊断一致，免疫学研究显示复发性淋巴细胞减少症，伴有 T 淋巴细胞持续减少。肾活检显示局灶性节段性肾小球硬化，不具有类固醇反应性。Saraiva 等人也包括该患者（1999） 回顾了 25 例免疫性骨发育不良病例，并将其分为 2 组：产前出现身材矮小的严重类型，以及较晚出现症状的良性类型。他们的结论是，总体而言，两组的临床特征相似。

西于尔扎多蒂等人（2000） 报道了一名 17 岁的 Schimke 免疫骨发育不良患者，他们将其称为 SID，表现为智力低下、部分复杂性癫痫发作和严重的破坏性行为。大脑 MRI 显示顶叶区域有局灶性脑软化，MRA 显示大脑中动脉狭窄。作者无法识别免疫缺陷。他们认为癫痫发作、智力低下和行为改变可能是 SID 的一部分，并且内在血管缺陷在 SID 的发病机制中可能比免疫缺陷更重要。

Da Fonseca（2000） 报道了一位患有免疫性骨发育不良和不寻常的牙科发现的患者。患者的牙齿出现灰黄色变色，全景研究记录了球根状牙冠，乳牙和恒牙的颈部有明显的收缩。牙髓室要么很小，要么被消失。牙釉质和牙本质都比正常情况软。根据这些发现，初步诊断为 II 型牙本质发育不全（125490）。作者建议，未来关于免疫性骨发育不良的报告应仔细记录牙齿和口腔检查结果，以确定该疾病是否将牙齿异常作为其特征之一。

布尔科埃尔等人（2000） 确定了 25 名患有这种疾病的患者的报告。他们总结了所报告患者的临床发现、病程和治疗，并纳入了另外 14 名患者。规定的确定标准是（1）家族史符合常染色体隐性遗传；（2）脊椎骨骺发育不良，腰椎前凸过度，腹部突出；（3）肾功能障碍。33 名患者中有 16 名促甲状腺激素升高（参见 188540），表明甲状腺功能障碍。37例患者中有18例出现脑缺血表现。37 名患者中有 35 名出现淋巴细胞减少，中性粒细胞减少、血小板减少和贫血也相当常见。32 名患者中有 26 名患者鼻梁较低，而 33 名患者中有 28 名患者鼻尖呈球根状。遗传异质性的可能性显然很大，26 名患者中有 7 名患有角膜混浊的事实也许表明了这一点。这些患者代表一个孤立的实体吗？

布尔科埃尔等人（2002） 评论说，大约一半的 SIOD 患者患有甲状腺功能减退症，一半患有偶发性脑缺血，十分之一患有骨髓衰竭。SIOD 的严重程度各不相同，从子宫内出现生长迟缓并在出生后 5 年内死亡到较轻的病程，在出生后第一个十年末或第二个十年初期出现症状。

Lou 等人根据 33 个家庭 38 名 SIOD 患者的数据，（2002）表明疾病的严重程度和发病年龄遵循从早期发病和严重症状并在生命早期死亡到晚期发病和轻微症状并存活到成年的连续过程。然而，他们得出的结论是，严重程度和发病年龄并不一定能预测生存期，因为他们报道了一名患者，尽管患有纯合 SMARCAL1 无义突变和严重的早发性疾病，但仍存活至 20 岁。

塔哈等人（2004） 报道了一例患有 SIOD 的 5 岁沙特阿拉伯男孩，他出现继发于 B 细胞淋巴瘤的不明原因发烧。他们认为这是首例患有原发性淋巴增殖性疾病的 SIOD 患者的报告。父母是堂兄弟姐妹。一名男性同胞，3岁时去世，身材矮小，面貌与患者相似。该患者的 4 bp 缺失是纯合子，该缺失从 SMARCAL1 基因外显子 6 的 3-prime 末端去除了 2 个核苷酸，从内含子 6（606622.0007） 的开头去除了 2 个核苷酸。

埃利松多等人（2006） 检查了 41 名 SIOD 和已知 SMARCAL1 突变患者的临床数据，发现没有一致的自身免疫性疾病标志物。14例接受肾移植的患者中，移植肾均未出现局灶节段性肾小球硬化复发。Elizondo 等人认为，自身免疫标记物未升高以及移植组织和非移植组织之间的区别（2006） 认为 SIOD 是一种细胞自主缺陷，而不是自身免疫或激素起源的缺陷。

克莱温等人（2007） 提出了 2 名经基因证实患有 SIOD 的无关患者的详细尸检结果。两人分别死于心肺衰竭，年仅 13.7 岁和 23 岁。预期的结果包括外周淋巴器官中 T 细胞缺乏、软骨形成缺陷、肾局灶节段性肾小球硬化、脑缺血性病变和过早动脉粥样硬化。意想不到的发现包括外周淋巴器官中 B 细胞缺乏、腺垂体细胞异常、肺气肿、心肌脂肪浸润、睾丸发育不全伴萎缩和无精子症以及小脑血管聚集。两名患者的同种异体肾移植物中均未出现肾小球疾病复发。克莱温等人（2007）表明这些发现与涉及分化和增殖的细胞自主机制一致，而不是自身免疫现象。

卢克等人（2007） 描述了 3 名患有 SIOD 且小脑蚓部（后小叶）尾部和小脑半球萎缩的患者。所有 3 名患者均符合严重 SIOD 的临床标准：早产、早期肾功能不全和神经系统并发症。在 3 名可获得 DNA 的患者中，有 2 名检测到 SMARCAL1 突变。所有 3 名患者的小脑裂均增宽，与小脑体积缩小一致。小脑蚓尾部表现出最大的体积减少。此外，所有 3 名患者均出现幕上白质病变，与缺血时观察到的病变相似。卢克等人（2007） 评估了 1 名患者的影像学研究，该患者首先由 Lucke 等人报道（2004年），当时12岁和22岁。12 岁时未发现小脑萎缩。到22岁时，小脑蚓部后小叶的体积明显减少，小脑裂扩大。卢克等人（2007） 假设小脑异常是严重 SIOD 中持续血管疾病的连续体。

▼ 临床管理

佩蒂等人（2000） 描述了一名患有 Schimke 免疫骨发育不良的男孩成功进行的骨髓移植。

Bertaina 等人在 3 名患有 Schimke 免疫骨发育不良的儿童中（2022） 报道了来自同一供体的 α β-半相合造血干细胞和肾脏的成功顺序移植。患者 1 和 2 是同胞；一名患者接受了来自母亲的干细胞和肾脏，另一名患者接受了来自父亲的干细胞和肾脏。

▼ 分子遗传学

Boerkoel 等人使用全基因组连锁分析和定位克隆方法（2002） 确定 SMARCAL1（606622） 的突变是导致 SIOD 的原因。通过对 26 个不相关家庭中 SIOD 患者的数据进行分析，他们观察到，23 个患有严重疾病的家庭中，有 13 个受影响的个体有 2 个带有无义、移码或剪接突变的等位基因（参见 606622.0001-606622.0003），而来自所有 3 个家庭的受影响个体有 2 个具有无义、移码或剪接突变的等位基因。 3 个患有较轻疾病的家庭的每个等位基因上都有错义突变（参见 606622.0004-606622.0006）。这些观察结果表明，一些错义突变允许保留部分 SMARCAL1 功能，从而导致较轻的疾病。

克莱温等人（2007） 指出 SMARCAL1 基因中有 43 种不同的突变已被识别。在 4 名 SMARCAL1 基因中推测具有单等位基因杂合突变的 SIOD 患者中，作者没有发现其他等位基因表达的 RNA 和/或蛋白质，从而证明这 4 名患者具有双等位基因 SMARCAL1 突变，尽管第二个突变无法被确定。通过常规测定法鉴定。

异质性

克莱温等人（2007） 发现，72 名临床诊断为 SIOD 的无关患者中，有 30 名的任一等位基因均没有 SMARCAL1 编码突变。尽管突变阴性患者的表型与突变阳性患者非常相似，但与后者相比，前者的色素沉着过度斑、淋巴细胞减少症、肾小球硬化和脑缺血症状的发生率较低，并且发育迟缓增加。2 名突变阴性患者的组织学检查显示未出现过早动脉粥样硬化、脑缺血或肺动脉高压。克莱温等人（2007） 表明此类患者可能代表 SIOD 的内表型以及可能的位点异质性。

Baradaran-Heravi 等人在 29 名符合 SIOD 诊断标准但 SMARCAL1 基因未检测到突变的患者中进行了研究（2008） 分析了 RMRP 基因（157660），该基因的突变已知会导致软骨毛发发育不全（CHH；250250），这是一种具有骨骼发育不良、T 细胞增殖缺陷以及淋巴细胞生成受损等共同特征的疾病。对白细胞介素 2（IL2；147680） 的反应性。作者在这些患者中未检测到 RMRP 基因突变，并得出结论，SIOD 的诊断标准有效区分 SIOD 和 CHH，并且 RMRP 突变不会导致 SIOD。

▼ 基因型/表型相关性

埃利松多等人（2009） 描述了各种 SIOD 相关 SMARCAL1 突变，包括 E848X（606622.0001） 和 R586W（606622.0006） 在患者组织和细胞系中的影响，并观察到这些突变影响蛋白质表达、稳定性、亚细胞定位、染色质结合和酶活性。体内分析证实疾病严重程度与 SMARCAL1 总体活性成反比。