皮埃尔·罗宾综合症； PRBNS

舌下垂、小颌畸形和腭裂
Pierre Robin 序列

细胞遗传学位置：17q24.3-q25.1 基因组坐标（GRCh38）：17:69,100,001-76,800,000

▼ 说明

Pierre Robin 序列是一种颅面异常，包括下颌发育不全、次级腭裂和舌下垂，导致新生儿期危及生命的阻塞性呼吸暂停和喂养困难（Tan 等人总结，2013）。

▼ 临床特征

Smith 和 Stowe（1961）报道了受影响的兄弟，McKusick 等人拍摄了照片（1962）（这些兄弟可能患有瓦格纳综合征（143200）或斯蒂克勒综合征（108300）。）在 Opitz（1973）看来，在皮埃尔·罗宾综合征的病例中，首先想到的是斯蒂克勒综合征，尤其是家族性病例。案例。

Sachtleben（1964）还描述了两兄弟，除了皮埃尔·罗宾综合征的常见特征外，还患有第二和第三脚趾双侧并指以及心脏病的证据。哥哥患有尿道下裂、阴囊两部分、智力低下。

沙阿等人（1970）在 4 个兄弟姐妹中观察到皮埃尔·罗宾综合征，其中包括一对双胞胎。Bixler 和 Christian（1971）描述了 2 个有远房表兄弟姐妹关系的完整罗宾综合征。辛格等人（1970）报道了第三对受影响的兄弟。

Segreti 和 Maumanee（1977）描述了 Pierre Robin 的 3 个孩子的异常情况，其中 2 名女性和 1 名男性，有 2 个不同的父亲。母亲表现出这种综合症的特征，她的父亲和她的另外两个孩子也是如此，他们的上颚略高、狭窄，并有小颌畸形。其中一名受影响的同胞死于复杂的心脏畸形。作者赞成显性遗传。

谢菲尔德等人（1987）对 64 名婴儿进行了一项跟踪研究。47 名活着的患者中，有 12 名（26%）被诊断患有潜在综合征，其中最常见的是 Stickler 综合征（6 例）。非综合征性皮埃尔·罗宾综合征患者的同胞中没有复发。

根据 David W. Smith 的定义（Jones，1970），皮埃尔·罗宾综合症属于序列。然而，这并不排除它是孟德尔的可能性。Pierre Robin 序列表现为弯曲发育不良（114290）和相关的骨骼发育不良（602196）的特征。

▼ 群体遗传学

谭等人（2013）指出，Pierre Robin 序列的发生率估计为 1:8,500-14,000。

▼ 测绘

本科等人（2009）使用 Pierre Robin 序列对一个 4 代家族（指定为 F1）进行连锁分析，包括 12 个受影响的个体，并在染色体 17q24.3 上以 5.4-Mb 间隔获得最大 lod 得分 3.32（theta = 0.0） -q25.1 位于标记 D17S795 和 D17S929 之间。

▼ 细胞遗传学

雅各布森等人（2007）报道了一个具有 Pierre Robin 序列的女孩，他们在该女孩中鉴定出（2,17）（q23.3;q24.3）易位，其中 17q 断点对应到 SOX9 基因（608160）上游 1.13 Mb 和 800 KCNJ2 基因（600681）下游的 kb。作者还发现具有 Pierre Robin 序列的患者中 SOX9 和 KCNJ2 mRNA 表达显着降低，并表明非综合征性 Pierre Robin 序列可能是由 SOX9 和 KCNJ2 失调引起的。

本科等人（2009）鉴定了 3 个不相关的家族，它们具有常染色体显性分离的 Pierre Robin 序列，通过不同的易位分离，每个家族在染色体 17q24 处共享一个断点。其他断点（2q24.1、2q32 和 5q15）没有破坏任何已知基因；17q24 断点聚集在 KCNJ2 和 SOX9 基因之间的基因沙漠中 160 kb 内，该区域包含 200 多个高度保守的非编码元件（HCNE）。

胡达耶等人（2001）用 Pierre Robin 序列和不平衡倒数 46,XX, t（2;21）研究了一名女婴，其中 2q32.3-q33.2 间质缺失；作者指出，该缺失位于与腭裂相关的染色体区域。

加西贝-萨巴格等人（2011）研究了一个患有 Pierre Robin 综合征的家庭，其中 4 岁的先证者患有副腭裂，并伴有下颌小后缩、小口症、颧骨发育不全和少牙症；他的父亲和姑妈也受到同样的影响。父子核型均为46,XY,t（1;2）（p34;q33）。发现 1p 断点中断了第一个内含子内的 FAF1 基因（604460），并且与对照相比，先证者淋巴细胞中的 FAF1 表达降低。对2q断点的分析表明，该区域不太可能在表型中发挥作用，因为它在人类和小鼠之间保守性不佳，没有microRNA或调节元件的位点，并且不包含基因、UTR、LINE、SINE ，或其他重复散布或串联重复元素。Ghassibe-Sabbagh 等人在一项针对 2,530 例非综合征性三人裂的研究中（参见 OFC13, 613857）（2011）发现 FAF1 基因座与腭裂密切相关。

▼ 分子遗传学

在一个 4 代家族中，Pierre Robin 序列对应到染色体 17q24（指定家族 F1），Benko 等人（2009）对 4 个候选基因 SOX9、KCNJ2、KCNJ16（605722）和 MAP2K6（601254）进行了测序，但没有发现任何总体基因组改变或编码序列突变。然而，使用阵列比较基因组杂交（CGH）分析，他们发现了位于 SOX9 基因 1.38 Mb 着丝粒处的杂合 75 kb 缺失，包含 10 个与疾病分离的高度保守的非编码元件（HCNE）。对另外 11 名具有 Pierre Robin 序列的无关患者进行的阵列 CGH 分析显示，在 2 例散发病例中存在从头缺失，分别涉及超过 319 kb 的着丝粒缺失和 36 kb 的端粒缺失。对其余 9 名具有 Pierre Robin 序列的个体中的 10 名 HCNE 进行 DNA 测序，揭示了 HCNE 内 1 个家族（称为 F2）中的杂合 TC 转变，该转变在体外和体内证明了发育增强子的特征。与野生型相比，该突变消除了体外增强子功能并改变了转录因子 MSX1（142983）的结合。在发育中的小鼠下颌骨中，以微缺失为界的 3 Mb 区域在表达 SOX9 的细胞中显示出区域特异性染色质解压缩。本科等人（2009）得出的结论是，Pierre Robin 序列的某些情况可能是由于 SOX9 的发育错误表达造成的，这是由于非常长范围的顺式调控元件的破坏所致。