范可尼-比克尔综合症; FBS

肾范可尼综合征肝肾糖原增多症
范可尼肾病肝糖原增多症
伴有氨基酸尿和糖尿的肝糖原分解
伴有肠道吸收不良和半乳糖不耐受的范科尼综合征
假根皮苷糖尿病
糖原分解，Fanconi 型
糖原贮积症 XI

有证据表明 Fanconi-Bickel 综合征是由染色体 3q26 上 GLUT2 基因（138160）的纯合或复合杂合突变引起的。

▼ 说明

Fanconi-Bickel 综合征是一种罕见但明确的临床实体，以常染色体隐性模式遗传，其特征为肝肾糖原积累、近端肾小管功能障碍以及葡萄糖和半乳糖利用受损（Manz 等，1987）。由于碳水化合物代谢中没有发现潜在的酶促缺陷，并且葡萄糖和半乳糖的代谢均受到损害，因此提出了单糖跨膜转运的主要缺陷（Berry 等人，1995 年；Fellers 等人，1967 年；Manz等人，1987 年；奥迪耶夫尔，1966 年）。

不鼓励使用 Hug（1987）引入的 XI 型糖原代谢这一术语，因为糖原积累并不是由于磷酸葡萄糖变位酶（糖原和半乳糖的常见降解途径中的必需酶）的功能缺陷引起的，而是继发于非功能性的酶葡萄糖转运。

▼ 临床特征

Fanconi 和 Bickel（1949）描述了他们认为是第一个同时患有管状肾病和糖原贮积病的男孩，该男孩的近亲父母生活在瑞士阿尔卑斯山南部的一个偏远山谷中。由于6个月左右出现发育迟缓、烦渴和便秘，患者接受了维生素D和钙补充剂。2.7 岁和 3.7 岁时，他身材矮小（-6 SD）、腹部突出、脊柱前凸、肝过度肿大、面部肥胖和全身骨质减少，但没有明显的佝偻病。管状肾病的特点是糖尿过多（平均每天10至30克，最高可达60克），以及中度高磷酸盐尿，伴有持续性低磷血症、高尿酸血症、高氨基酸尿和间歇性白蛋白尿。Fanconi 和 Bickel（1949）观察到空腹状态下的低血糖和酮尿以及吸收后状态下的高血糖。对胰岛素的敏感性增加，对肾上腺素的敏感性降低。肝活检显示糖原过多并伴有脂肪变性；高胆固醇血症和高脂血症很明显；没有证据表明存在分泌缺陷。Gitzelmann（1957）对 Fanconi 和 Bickel（1949）报道的 12 岁时患者进行了随访，并描述了对胰高血糖素的相对抵抗力。52 岁时，患者仍住在同一个村庄，并以牧羊人的身份度过了一生（Steinmann，1997）。他从未服用过任何药物，并且摄入了大量牛奶。他身高140厘米，臂展150厘米，体重43公斤。他的腹部适度突出，肝脏位于肋缘下方 10 厘米处。没有白内障。除了下背部和肩膀的关节变化外，他没有任何不适。血液和尿液化合物是胎牛血清的特征（Steinmann，1997）。

Santer 等人在为纪念 Bickel 教授 80 岁生日而发表的综合评论中（1998）总结了原患者的病例并介绍了他 50 多年的随访情况。

罗索韦等人（1963）描述了一名 4.5 岁女孩，具有 FBS 的典型临床和化学特征，包括空腹低血糖、葡萄糖和半乳糖不耐受以及对肾上腺素和胰高血糖素的部分抵抗。在肝脏活检中，Rotthauwe 等人（1963）发现糖原含量增加至每 100 克湿重 11 克（正常低于 7）；糖原结构正常，葡萄糖-6-磷酸酶、磷酸化酶和淀粉-1,6-葡萄糖苷酶的酶活性也正常；游离肝脏葡萄糖是大鼠肝脏的两倍，而其他糖酵解代谢物则相当。各种酶和代谢物表明肝脏中糖酵解、己糖-单磷酸分流和克雷布斯循环的正常功能。在尸检中，Rotthauwe 等人（1963）指出肝脏和肾脏的重量分别为 1100 克和 100 克；肾脏表面光滑，近端肾小管糖原含量增加。

Odievre（1966）描述了 2 个家庭的 2 例病例，其临床和化学结果与 Fanconi 和 Bickel（1949）报道的相似。他注意到空腹低血糖、酮症和低血乳酸水平，而在葡萄糖负荷后，长期高血糖，只有中等胰岛素水平和高血乳酸水平。皮下注射胰岛素或通过静脉注射甲苯磺丁脲释放胰岛素后，血糖降至非常低的水平，血乳酸上升；Odievre（1966）得出结论，乳酸是由葡萄糖糖酵解产生的，葡萄糖被外周组织而不是肝脏吸收。口服和静脉注射半乳糖负荷后，出现严重且持久的高半乳糖血症。由于口服和静脉注射果糖负荷后，这种糖的消失是正常的，Odievre（1966）得出结论，只有葡萄糖和半乳糖的利用受到损害。肝脏和肾脏增大，活检显示这些器官中糖原含量过高，但肝脏中磷酸化酶、葡萄糖-6-磷酸酶和淀粉-1,6-葡萄糖苷酶活性正常。

费勒斯等人（1967）在他们的患者中发现葡萄糖的肾清除率等于或大于菊粉的肾清除率，这向他们表明存在未被发现的肾转运缺陷；选择假根皮苷这个术语是为了强调葡萄糖重吸收机制或葡萄糖转运缺陷。

布里维特等人（1983）研究了一名 FBS 患者的碳水化合物代谢。[1-14C] 半乳糖氧化在红细胞中正常，但在新鲜切碎的肝组织中减少。向 Brivet 等人建议的数据（1983）半乳糖跨肝细胞转运的未识别缺陷。

曼兹等人（1987）假设扩散载体的缺陷促进葡萄糖和半乳糖在肝脏内的流入和流出以及葡萄糖和半乳糖在近曲小管基底外侧膜的流出，从而导致细胞内葡萄糖浓度高，糖原受到抑制退化和近端肾小管功能障碍。他们还引入了同名的范可尼-比克尔综合症。

曼兹等人（1987）将 9 名婴儿、儿童和成人 2 至 25 年间观察到的 FBS 患者的临床、功能和形态学数据与文献报道的数据进行了比较。最初的症状是在 3 至 10 个月大时出现发烧、呕吐、生长障碍和佝偻病。后期患者出现侏儒、腹部突出、肝肿大、月亮脸、肩部、腹部脂肪沉积等症状。牙齿的脱落和青春期的发育都被推迟。骨折和胰腺炎是并发症。佝偻病和骨质疏松症是晚年的常见特征。不存在白内障。

Manz 等人通过放射学测定（1987），大多数患者的肾脏大小和与身高相关的生长都增加了。肾小球滤过率正常或低于正常水平，没有进展为肾小球功能不全，也没有肾小管缺陷恶化。曼兹等人（1987）观察到糖尿是最突出的发现（40 至 200 g/1.73 m（2），在生命第一年的数值略低），葡萄糖清除率与菊粉清除率的比率范围为 0.59 至 1.0，与血糖水平无关。口服半乳糖后，血清浓度为 105 mg/dl 时，肾小管对半乳糖的重吸收率为 10%。全身性高氨基酸尿、中度高磷酸盐尿、高尿酸尿和高钙尿是常见的表现，轻度蛋白尿完全是肾小管起源的。肾碳酸氢盐阈值降低并导致中度代谢性酸中毒。经常发现多尿，可能是由于渗透性利尿所致。肾活检后，Manz 等人（1987）发现正常的肾小球、间质和血管。通过电子显微镜观察，糖原积累在一些但不是全部近端肾小管细胞中明显，并且似乎在近端肾小管的直部分占主导地位，并且在这些细胞中遇到了巨线粒体。刷子边框正常。曼兹等人（1987）指出，2 例患者出生时肝脏大小正常或略有增大，在婴儿期所有患者均出现肝肿大，肝脏明显增大。实行抗生酮饮食后，肝脏大小和糖原含量减少。Manz 等人的实验室发现（1987）包括空腹低血糖和酮尿；吸收后状态下的高血糖和高半乳糖血症；高胆固醇血症和高脂血症；ALP 中度升高；低磷血症、高氨基酸尿、糖尿、半乳糖尿和蛋白尿；半乳糖和糖原代谢的正常酶；正常的果糖代谢；和正常的内分泌结果。

桑贾德等人（1993）报道了一个大的近亲家庭，其中几个个体具有范科尼-比克尔综合征的特征性临床特征和实验室检查结果，并与肝磷酸化酶激酶活性显着降低相关（PHK，参见例如300798）。这表明 Fanconi-Bickel 综合征具有遗传异质性，并且可能存在另一种 PHK 缺陷亚型（可能与独特的基因型相关），导致肝肾糖原增多症。然而，伯温克尔等人（1999）表明该家族受影响的成员实际上在 GLUT2 基因中存在纯合突变（P417L; 138160.0005）。受影响的脯氨酸残基在所有哺乳动物葡萄糖通透酶异构体中，甚至在细菌糖转运蛋白中完全保守，并且被认为对于葡萄糖通过通透酶至关重要。PHK 活性低被认为是导致糖原沉积的次要现象，以响应 GLUT2 缺陷引起的细胞内葡萄糖潴留。永井等人（1988）还描述了一名患有磷酸化酶激酶缺陷的 2.5 岁日本男孩的肾小管酸中毒。

Berry 等人在他们的 8 岁患者身上（1995）描述了肾小球高滤过、微量白蛋白尿和弥漫性肾小球系膜扩张，类似于早期糖尿病肾病，并且与葡萄糖-6-磷酸酶缺乏症患者中观察到的变化相似。桑特等人（2002）证明该患者的 GLUT2 基因中的 2 个突变（138160.0010 和 138160.0011）存在复合杂合性，从而表明这是范可尼-比克尔综合征的真实病例，并且肾脏高滤过可能是该疾病的一个特征。此外，该患者的磷酸葡萄糖变位酶活性并未降低，这是一个重要的发现。

阿佩里亚等人（1981）描述了一对男孩和女孩，他们是土耳其裔亚述人的表亲的后代，他们表现出食欲不佳、体重增加缓慢和精神运动发育迟缓。口服半乳糖负荷和喝牛奶时的半乳糖血症证明半乳糖代谢受损。与典型的半乳糖血症一样，存在范可尼综合征。然而，半乳糖限制并没有使肾小管功能或儿童的一般状况恢复正常。红细胞中半乳糖激酶和半乳糖-1-磷酸尿苷基转移酶活性正常。有人提出了普遍的转移缺陷。通过一般外观（皮下脂肪稀疏、四肢瘦弱、腹部膨胀）以及维生素A和木糖吸收试验的结果来表明肠道吸收不良。然而，葡萄糖吸收正常。由于父母拒绝进行活检，因此没有对肠道、肝脏或肾脏组织进行形态学研究。桑特等人（2002）证明这些同胞在 GLUT2 基因（138160.0009）中的剪接位点 1-bp 插入方面是纯合的，从而表明它们代表了真正的 FBS 病例。此外，这些病例表明，由于肠道吸收不良而导致发育迟缓可能是婴儿期 FBS 的一个表现，而肝肿大并不是诊断 FBS 的“必要条件”。

由于半乳糖不耐受，FBS患者可通过新生儿半乳糖筛查发现；Aperia 等人报告的 3 名患者就是这种情况（1981），曼兹等人（1987）和穆勒等人（1997）。穆勒等人（1997）指出，虽然 FBS 和半乳糖血症在临床和酶学上很容易区分，但两者有一些共同的症状；因此，在半乳糖血症筛查呈阳性的情况下，临床医生应该意识到这种情况。新生儿半乳糖筛查检测到的胎牛血清病例很少，表明这种疾病极为罕见。

▼ 临床管理

曼兹等人（1987）描述了对症替代治疗，包括补充水、电解质和维生素 D、限制半乳糖和糖尿病样饮食，包括少量多餐和充足的热量摄入；该方案可以改善患者的生长和健康。Lee等人报道了服用生玉米淀粉作为缓释葡萄糖制剂用于治疗各种肝糖原贮积病的有益效果（1995）。事实上，果糖由一种特定的转运蛋白 GLUT5（138230）转运，该蛋白位于肠和肾的刷状缘和基底外侧膜中（Blakemore 等，1995；Burant 和 Saxena，1994），以及临床观察发现 FBS 患者的果糖代谢不受影响（Odievre，1966；Manz 等，1987），这为在 FBS 治疗中使用这种单糖作为替代碳水化合物来源提供了理论依据。

▼ 遗传

常染色体隐性遗传受到家族血缘关系、同胞中的发生以及 FBS 患者居住地的邻近性的支持（Manz 等，1987），并由 Santer 等报告的 GLUT2 基因中的 3 个纯合突变证实。等人（1997）。

▼ 分子遗传学

在促进葡萄糖转运蛋白家族的成员中，Santer 等人（1997）认为 GLUT2（138160），即在肝细胞、胰腺 β 细胞以及肠和肾小管上皮细胞的基底外侧膜中表达的 524 个氨基酸、高 Km 亚型（Mueckler 等人，1994），是一种FBS 缺陷的候选基因。他们在 3 个 FBS 家族（138160.0002-138160.0004）中发现了 GLUT2 基因突变，其中包括 Fanconi 和 Bickel（1949）最初描述的患者。该原始患者携带纯合的 arg301-to-ter（R301X）突变（138160.0004）。

坂本等人（2000）研究了3名日本FBS患者，发现GLUT2基因有4个新突变，包括一个剪接位点突变、一个无义突变和2个错义突变（138160.0012-138160.0015）。几个具有杂合错义突变的家庭成员被证明患有糖尿，但一个杂合无义突变的家庭成员却没有。坂本等人（2000）推测突变的 GLUT2 蛋白可能具有显性负效应，并且无义突变的杂合性可能不会导致糖尿，因为无义 mRNA 的选择性和有效降解。

有关 Fanconi-Bickel 综合征分子遗传学的更多信息，请参阅 138160。

▼ 发病机制

桑特等人（1997）指出 GLUT2 的功能丧失与 FBS 受试者中观察到的临床症状相符。进食状态下的高血糖（和高半乳糖血症）可以用肝脏摄取单糖的减少来解释。桑特等人（1997）指出，由于 β 细胞的葡萄糖感应机制受损，胰岛素分泌不适当的低水平会加剧胎牛血清中的高血糖。有关胎牛血清中胰岛素水平的数据有限；然而，曼兹等人（1987）报道静脉注射葡萄糖负荷未能提高一名接受检查的患者的血清胰岛素水平。桑特等人（1997）推测禁食期间的低血糖可能是由于肝脏葡萄糖转运改变，导致细胞内葡萄糖水平升高，进而抑制糖原降解，导致糖原储存和肝肿大。由于葡萄糖和半乳糖穿过肾小管细胞基底外侧膜的转移缺陷，导致肾性葡萄糖损失，从而加剧低血糖。桑特等人（1997）提出，肾糖原可能因此而积累，导致肾小管细胞的其他功能受损，并出现范可尼肾病的特征性临床表现，伴有不成比例的严重糖尿。肠道单糖吸收受损不足以阻止血浆葡萄糖升高至正常范围以上（Aperia 等，1981）；然而，从肠上皮细胞中单糖转移的改变可能是造成肠上皮细胞糖原积累的原因，因此，在一些 FBS 患者中观察到腹泻和吸收不良（Santer 等，1997）。