伴有小头畸形、癫痫和脑萎缩的神经发育障碍; NEDMEBA

有证据表明伴有小头畸形、癫痫和脑萎缩的神经发育障碍（NEDMEBA） 是由染色体 14q21 上 TRAPPC6B 基因（610397） 的纯合突变引起的。

▼ 说明

NEDMEBA 是一种常染色体隐性神经退行性疾病，其特征为整体发育迟缓、严重智力障碍、言语能力差或缺失、自闭症刻板行为、小头畸形、早发性全身性癫痫发作和肌张力低下（Marin-Valencia 等人的总结，2018）。

▼ 临床特征

马林-瓦伦西亚等人（2018） 报道了来自 3 个不相关的埃及血统近亲家庭的 6 名患者，他们从婴儿期起就患有严重的神经发育障碍。来自2个家庭的4名患者是儿童，年龄在2至10岁之间，而来自第三个家庭的2名同胞则只有20岁出头。特征包括全面发育迟缓、严重智力障碍、言语能力差或缺失，以及自闭症特征，如社交互动不良和拍手。患者生长不良，伴有小头畸形（-4 至 -7 SD）和身材矮小（-2 至 -3 SD）。他们都在生命的最初几年出现全身性强直阵挛性癫痫发作。没有人有明显的面部畸形，但斜视很常见。4 名患者的脑部影像显示皮质萎缩、胼胝体变薄以及小脑和脑干萎缩。两名老年患者分别在 23 岁和 21 岁时失去了自己进食的能力，总体上变得更加依赖，这表明病程缓慢进展，伴有神经退行性病变。

▼ 遗传

Marin-Valencia 等人报告的 NEDMEBA 在家庭中的遗传模式（2018） 与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Marin-Valencia 等人在来自 3 个埃及近亲家庭的 6 名患有 NEDMEBA 的患者中（2018） 鉴定了 TRAPPC6B 基因（610397.0001） 中的纯合剪接位点突变。通过纯合性作图和候选基因分析发现的突变与家族中的疾病分离。单倍型分析表明存在创始人效应。对患者成纤维细胞的分析显示，外显子 2 的跳跃导致了异常较短的转录本，证实了剪接位点的异常。然而，患者成纤维细胞并未表现出明显的内质网（ER）或高尔基体形态变化或细胞内转移缺陷。

Harripaul 等人在 2 名来自近亲家庭（IDH3） 的患有智力障碍的患者中（2018） 鉴定了 TRAPPC6B 基因中的纯合截短突变（R42X; 610397.0002）。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。没有提供额外的临床信息，也没有报告变异的功能研究或患者细胞的研究。这些患者是从来自巴基斯坦和伊朗的 192 个患有常染色体隐性智力障碍的近亲家庭中确定的，他们接受了全外显子组测序。

▼ 动物模型

马林-瓦伦西亚等人（2018） 发现斑马鱼胚胎中 trappc6b 基因的吗啡啉敲低会导致存活率下降、头部尺寸减小，并有证据表明细胞凋亡增加。Trappc6b 突变体还表现出癫痫阈值降低，自发神经元放电增加，以及更频繁和更长的钙电流，与神经元过度兴奋一致。