微型染色体维护复合物成分 5；MCM5

微型染色体维护，酿酒酵母，同源物，5
细胞分裂周期 46；CDC46

HGNC 批准的基因符号：MCM5

细胞遗传学位置：22q12.3 基因组坐标（GRCh38）：22:35,400,140-35,455,031（来自 NCBI）

MCM5 基因在哺乳动物细胞周期的调节中发挥作用（Tsuruga 等人总结，1997）。

▼ 基因结构

MCM5 基因包含 16 个外显子（Tsuruga et al., 1997）。

▼ 测绘

敦贺等人（1997）通过荧光原位杂交将人类 MCM5 基因定位到染色体 22q13.1。塞鲁西等人（1999）表征了人类 22q13.1 中的 190.3-kb 重叠群，并鉴定了 TOM1（604700）和 HMG2L1（604702）基因，以及先前鉴定的 HMOX1（141250）和 MCM5 基因。这些基因的顺序是cen--HMG2L1--TOM1--HMOX1--MCM5--tel。从着丝粒到端粒，所有这些都以 5 素数到 3 素数方向排列。

▼ 基因功能

MCM5 与 MCM2（116945）形成复合物（Burkhart 等人，1995）。

敦贺等人（1997）报道了人类 MCM 蛋白 MCM2、MCM3（602693）、MCM5 和 MCM7（600592）的比较分析。4 种 MCM 蛋白经历了不平等的调节，表明它们在哺乳动物细胞周期的调节中发挥着不同的作用。这些基因的 mRNA 水平经历细胞周期依赖性振荡，在 G1/S 期达到峰值；它们可能受到 E2F 基序的调节（参见 E2F1，189971），其中 2 个基序在 MCM5 基因的 5 引物调节区中检测到。相比之下，这些 MCM 蛋白的水平在 HeLa 细胞周期中保持相当恒定。然而，随着正常细胞从 G0 期进入 G1/S 期，它们的水平以不同的方式逐渐增加。在G0阶段，MCM2和MCM5蛋白的丰度远低于MCM7和MCM3蛋白。这表明 MCM 蛋白不以化学计量存在，并且这些分子中只有一部分作为 MCM 复合物的一部分积极参与细胞周期调节。

格罗斯等人（2007）描述了人类组蛋白伴侣 ASF1 和 MCM2-7（假定的复制解旋酶）通过组蛋白 H3-H4 桥连接的复合物。RNA 干扰对 ASF1 的消耗阻碍了复制位点的 DNA 解旋，并且新组蛋白 H3-H4 的过量产生损害了 ASF1 的功能，从而产生了类似的缺陷。格罗斯等人（2007）得出结论，他们的数据将 ASF1 伴侣功能、组蛋白供应和染色质中 DNA 的复制解旋联系起来。格罗斯等人（2007）提出 ASF1 作为组蛋白受体和供体，通过 ASF1-（H3-H4）-MCM2-7 中间体在复制叉处处理亲本和新组蛋白，从而提供了一种微调复制叉进程的方法组蛋白的供应和需求。

Sedlackova 等人使用 U2OS 细胞（2020）表明，母细胞通过回收染色质结合的（亲代）MCM 并合成新的（新生）MCM 来建立 MCM 核池，以便子细胞能够维持无错误的 DNA 复制。尽管所有 MCM 都可以形成复制前复合物（RC），但亲本池本质上是稳定的，并且优先成熟为基因组复制所需的高效 CDC45（603465）-MCM-GINS（参见 610608）（CMG）解旋酶。相比之下，新生的 MCM3、MCM4（602638）、MCM5、MCM6（601806）和 MCM7（但 MCM2 除外）在细胞质中经历快速蛋白水解，并且它们的稳定和核转位需要与 MCM 复合物结合蛋白（MCMBP; 610909）相互作用），一个遥远的 MCM 旁系同源。通过陪伴新生的 MCM，MCMBP 通过增加前 RC 的染色质覆盖率来保护复制基因组，前 RC 不参与复制起点，但调整复制体运动的速度，以最大限度地减少 DNA 复制过程中的错误。因此，尽管 MCMBP 缺陷细胞中前 RC 的缺乏并没有改变 DNA 的整体合成，但它增加了单个复制体的速度和不对称性，从而导致 DNA 损伤。因此，MCM 的过剩通过限制细胞复制 DNA 的速度来提高基因组复制的稳健性。塞德拉科娃等人（2020）提出，生理叉速度的改变可能解释了为什么即使 MCM 水平轻微降低也会破坏基因组的稳定性并导致肿瘤形成增加。

▼ 分子遗传学

Vetro 等人在一名患有 Meier-Gorlin 综合征 8（MGORS8; 617564）的 4.75 岁意大利男孩中（2017）鉴定了 MCM5 基因突变的复合杂合性（602696.0001 和 602696.0002）。

▼ 等位基因变异体（2 个选定示例）：

.0001 迈尔戈林综合征 8（1 名患者）
MCM5、2-BP DEL、850AG

Vetro 等人在一名患有 Meier-Gorlin 综合征 8（MGORS8; 617564）的 4.75 岁意大利男孩中（2017）鉴定了 MCM5 基因中 2 个突变的复合杂合性：外显子 7 中的 2 bp 缺失（c.850_851delAG, NM_006739.3），导致预计会导致过早终止密码子（Arg284GlyfsTer49）的移码，以及 c外显子 11 中的 .1397C-T 转变，导致前传感器 1（PS1）结构域内高度保守的残基处发生 thr466 到 ile（T466I；602696.0002）的取代。他未受影响的父母均具有其中一种突变的杂合子。对类淋巴母细胞系中 MCM5 转录物的分析表明，77% 的等位基因对应于 c.1397C-T，而只有 23% 代表移码突变，这与后者无义介导的衰变一致。蛋白质印迹分析证实患者及其父亲体内携带移码变异体的 MCM5 蛋白减少。此外，在患者成纤维细胞裂解物的核部分中几乎检测不到 MCM5。使用基于酵母的互补测定和相应的酵母 mcm5 T50I 突变对 T466I 突变体进行功能分析表明，四分体的生长表型可以由野生型 mcm5 挽救，但不能由 T50I 突变体挽救。对患者淋巴母细胞系和原代皮肤成纤维细胞的 BrdU 脉冲追踪分析显示，两种细胞类型的 S 期进展均显着延迟。

.0002 迈尔戈林综合征 8（1 名患者）
MCM5、THR466ILE

讨论 MCM5 基因外显子 11 中的 c.1397C-T 转换（c.1397C-T，NM_006739.3），导致 thr466 到 ile（T466I）取代，该取代在复合杂合状态中发现Vetro 等人的 Meier-Gorlin 综合征 8（MGORS8; 617564）患者（2017），参见 602696.0001。