脑室周围结节性异位 6； PVNH6

有证据表明室周结节性异位 6（PVNH6） 是由染色体 6q27 上的 ERMARD 基因（615532） 杂合突变引起的。据报道就有这样一个家庭。

▼ 临床特征

孔蒂等人（2013） 报道了一名 7 岁女孩，她在 3 个月大时出现精神运动发育迟缓、言语迟缓、斜视和癫痫发作伴高度节律失常。脑部 MRI 显示额角双侧脑室周围结节性异位。

▼ 细胞遗传学

Conti 等人通过对 155 名脑畸形患者进行阵列 CGH 分析（2013） 鉴定了 12 名涉及 ERMARD 基因的染色体 6q27 杂合缺失的患者。其中 8 个缺失是从头发生的，2 个是从受影响的父母那里继承的。删除的大小各不相同，但都共享一个共同的 1.2 Mb 删除区域，其中包含 4 个已知基因（DLL1，606582；PHF10，613069；TCTE3，186977；和 THBS2，188061）和 2 个预测基因（ERMARD 和 WDR27）。大脑发育异常多种多样，包括脑室周围结节性异位、胼胝体发育不全、阴道头畸形、多小脑回、海马旋转不足或发育不全以及小脑发育不全。相关临床表现包括癫痫（9/12）、发育迟缓（12/12）、共济失调或笨拙步态（6/12）、关节松弛和面部畸形（10/12）。发育中的大鼠新皮质中 Ermard 基因的沉默产生了脑室周围结节性异位，而连续 Phf10 或 Dll1 基因的沉默仅产生轻微延迟的迁移，但不产生脑室周围结节性异位。孔蒂等人（2013）表明，在这些患者中观察到的复杂的大脑表型和额外的临床特征可能是由邻近基因的组合单倍体不足造成的。

▼ 分子遗传学

在一名患有脑室周围结节性异位 6 的女孩中，Conti 等人（2013） 鉴定了 ERMARD 基因中的从头杂合错义突变（I250N; 615532.0001）。该突变是通过对 14 名不相关的孤立性双侧 PVNH 患者进行全外显子组测序发现的，这些患者不携带拷贝数变异。HEK293 细胞中突变蛋白的表达导致主要是分散的染色模式，表明突变改变了亚细胞定位。蛋白质印迹分析显示，与野生型相比，突变蛋白水平显着降低（较长亚型降低 58%，较短亚型降低 12%）。

▼ 动物模型

使用子宫内电穿孔，Conti 等人（2013） 证明，在发育中的大鼠大脑中敲除 C6orf70 会导致大量神经元迁移缺陷、脑室区内细胞显着停滞以及沿侧脑室壁形成异位结节。人 C6ORF70 的共表达对 C6orf70 敲低构建体具有抗性，可防止心室区的迁移停滞。