免疫缺陷，常见变量，1； CVID1

ICOS 缺陷导致抗体缺乏

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这种形式的常见变异免疫缺陷（CVID）（此处称为 CVID1）是由染色体 2q33 上的 ICOS 基因（604558）纯合突变引起的。

▼ 说明

普通变异性免疫缺陷（CVID）是一组临床和遗传上异质性的疾病，其特征是抗体缺乏、低丙种球蛋白血症、反复细菌感染以及无法对抗原产生抗体反应。该缺陷是由于 B 细胞分化失败和免疫球蛋白分泌受损所致；循环 B 细胞的数量通常在正常范围内，但也可能较低。大多数 CVID 患者在 10 岁后开始感染。CVID 代表原发性免疫缺陷疾病的最常见形式，也是原发抗体缺陷最常见的形式。大约 10% 至 20% 的 CVID 诊断患者有该疾病的家族史（Chapel 等人，2008 年、Conley 等人，2009 年和 Yong 等人，2009 年综述）。

常见变异性免疫缺陷的遗传异质性

常见变异型免疫缺陷病是一种遗传异质性疾病。另参见 CVID2（240500），由 TACI 基因突变引起（TNFRSF13B；604907）；CVID3（613493），由 CD19 基因（107265）突变引起；CVID4（613494），由 BAFFR 基因突变引起（TNFRSF13C；606269）；CVID5（613495），由 CD20 基因（112210）突变引起；CVID6（613496），由 CD81 基因（186845）突变引起；CVID7（614699），由 CD21 基因（CR2；120650）突变引起；CVID8（614700），由LRBA基因（606453）突变引起；CVID10（615577），由 NFKB2 基因（164012）突变引起；CVID11（615767），由 IL21 基因（605384）突变引起；CVID12（616576），由 NFKB1 基因（164011）突变引起；CVID13（616873），由 IKZF1 基因（603023）突变引起；CVID14（617765），由 IRF2BP2 基因（615332）突变引起。

这种以前被称为 CVID9 的疾病被发现是一种自身免疫性淋巴增殖性疾病；请参阅 ALPS3（615559）。

▼ 临床特征

Hammarstrom 和 Smith（1999）在对常见变异型免疫缺陷的综合评价中指出，患者血清 IgG 和 IgA 水平显着降低，一半患者 IgM 也降低。患者通常因低丙种球蛋白血症而出现临床症状，例如频繁的细菌性呼吸道和胃肠道感染。除了 B 细胞缺陷外，一些患者还可能存在不同程度的 T 细胞功能障碍。感染可发生在任何年龄，但在第一个和第三个十年有两个主要高峰（Hermaszewski 和 Webster，1993），并且这种疾病在两性之间均匀分布。

Cunningham-Rundles 和 Bodian（1999）描述了 248 名连续转诊的、年龄从 3 岁到 79 岁、临床诊断为 CVID 的患者的临床和免疫学状态。男性和女性出现症状和诊断时的中位年龄均为三十多，尽管男性的年龄较男性和女性都要早。除了血清免疫球蛋白减少外，40% 的患者对有丝分裂原的淋巴细胞增殖反应低于正常，表明 T 细胞异常。相关疾病包括自身免疫性疾病和淋巴瘤。诊断 CVID 后 20 年生存率，男性为 64%，女性为 67%。20 年期间与死亡率相关的参数是血清 IgG 水平较低、T 细胞对植物血凝素的反应较差，尤其是外周 B 细胞百分比较低。

教堂等人（2008）对 334 名诊断为 CVID 的欧洲患者进行了超过 5 年的随访（平均随访时间为 25.6 年），并定义了 5 种不同的临床表型：无并发症、自身免疫、多克隆淋巴细胞浸润、肠病和淋巴恶性肿瘤。作者发现 83% 的患者仅具有其中一种表型；12.6% 有 2 个表型的标准。临床表型分析表明，最高死亡率与肠病或多克隆淋巴细胞浸润相关（相对风险分别为 4.0 和 3.0；两者的 p 均小于 0.001）。唯一的临床预测因素是多克隆淋巴细胞浸润，这与淋巴恶性肿瘤风险增加 5 倍相关。血清免疫球蛋白同种型水平以及 B 细胞的百分比和绝对数量存在广泛差异，证实了这些情况的异质性。较高的血清 IgM 和较低的循环 CD8 T 细胞（参见 186910）水平被发现分别是多克隆淋巴细胞浸润和自身免疫的预测标志物。

在对 CVID 临床特征的回顾中，Yong 等人（2009）指出，大多数患者容易出现反复呼吸道和胃肠道感染。一部分患者可能会出现其他并发症，包括淋巴增殖、脾肿大、肉芽肿性炎症、自身免疫性疾病和恶性肿瘤。除了低丙种球蛋白血症和无法对刺激产生抗体反应外，一些患者可能还存在单核细胞衍生细胞和/或 T 细胞的其他免疫学异常。CVID 患者的亲属选择性 IgA 缺乏的频率增加（参见例如 IGAD1, 137100）。

常见变异性免疫缺陷病 1

格里姆巴赫等人（2003）报道了来自 2 个不相关家庭的 4 名年龄在 19 至 28 岁之间的患者，他们患有体液免疫缺陷特征的呼吸道和消化道反复细菌感染，并且与 CVID 的临床诊断一致。他们缺乏其他复杂的特征，如脾肿大、自身免疫现象或肉芽肿样肉芽肿，并且没有出现明显的 T 细胞免疫缺陷的临床症状。其中一名患者为女性，提示为常染色体隐性遗传。实验室研究显示，一个家庭外周血 B 细胞计数较低，范围为 0.7% 至 1.3%，另一个家庭为 2.8% 至 3.3%。尽管 T 细胞底物发育没有明显异常，但次级淋巴组织中 T 细胞依赖性 B 细胞成熟发生严重紊乱。在激活的 T 细胞上没有检测到 ICOS 特异性信号，而在其他 CVID 患者和对照组的激活 T 细胞中表达正常量的 ICOS。患者单核细胞表达正常量的 ICOS 配体（ICOSLG；605717）。几乎所有 ICOS 缺陷个体的 B 细胞都表现出初始 IgD+/IgM+ 表型。相应地，IgM记忆和转换记忆B细胞的数量大幅减少。ICOS 缺陷个体的静息 B 细胞上的 CD80（112203）表达减少，而在患者和对照 B 细胞上观察到同等的 CD86（601020）表达。然而，患者 B 细胞上的 ICOSLG 表达升高，这一观察结果与 ICOS 与其配体相互作用下调配体的观点一致（Witsch 等，2002）。这 4 名受影响个体的数据显示，记忆 B 细胞区室受到严重干扰，并且 Ig 产生减少。

萨尔泽等人（2004）报道了来自另外 2 个 CVID 家族的 5 名患有 ICOS 缺陷的患者。发病年龄为18个月至15，略早于Grimbacher等报道（2003）。感染包括复发性支气管炎、鼻窦炎、肺炎以及腹泻。一些患者的其他可变特征包括脾肿大、淋巴结肿大、单纯疱疹疹以及 IgG 抗中性粒细胞抗体导致的慢性自身免疫性中性粒细胞减少症。所有患者的记忆B细胞均减少，血清IgG和IgA水平降低；IgM 低正常或低。T 细胞区室显示正常。在某些情况下，静脉注射 Ig 治疗可使病情得到缓解。

▼ 群体遗传学

Hammarstrom 和 Smith（1999）在对常见变异型免疫缺陷的全面回顾中估计，大约每 10,000 到 100,000 个人中就有 1 人患有这种疾病。

▼ 发病机制

Kirkpatrick 和 Schimke（1967）将低 IgM 作为家族性低丙种球蛋白血症的“标志”。

对于血清丙种球蛋白低的患者，Cooper 等人（1971）发现携带膜结合免疫球蛋白的 B 淋巴细胞数量正常；生发中心通常在抗原刺激的淋巴结中形成。他们推测，尽管此类患者的 B 淋巴细胞具有表面识别抗原，但它们缺乏浆细胞分化的机制。

法林顿等人（1994）发现 31 名 CVID 患者中有 23 名（74%）也有 T 细胞缺陷，而其余 8 名患者则没有。T 细胞功能障碍患者可进一步细分为具有更广泛缺陷的患者（n = 11），导致 gp39（CD40LG; 300386）表达降低和多种淋巴因子缺乏；其他人则存在更具选择性的 CD40 配体表达缺陷（n = 2）或 1 种特定淋巴因子缺陷（n = 10）。因此，CVID 可能由许多不同的分子畸变引起。CD40 信号传递效率低下可能是某些 CVID 患者 B 细胞分化失败的部分原因。

Levy 等人在一项针对 8 名患者的研究中，其中 6 名患有 CVID，2 名患有轻度低丙种球蛋白血症和反复感染（1998）发现 2 名 CVID 患者 Ig 基因可变（V）区的体细胞超突变显着减少。循环记忆 B 细胞区室中 40% 至 75% 的 IgG 转录物完全没有体细胞突变。由于 T 细胞区室的功能测定正常，因此研究结果表明 CVID 中抗体亲和力成熟过程中存在内在 B 细胞缺陷。

霍尔姆等人（2003）发现，无论 T 细胞亚群的比例如何，被抗 CD3（参见 186740）和抗 CD28（186760）激活的 CVID 患者的 T 细胞比健康对照分泌更少的 IL10（124092）。此外，CVID 患者对 I 型蛋白激酶 A（参见 188830）介导的 T 细胞激活的 cAMP 依赖性抑制的敏感性更高。霍尔姆等人（2003）提出，CVID 患者 T 细胞 IL10 分泌受损可能是 CVID 中 T 细胞缺陷和 B 细胞功能受损之间的联系。

Cunningham-Rundles 等人使用流式细胞术评估 32 名 CVID 患者的免疫学特征（2006）发现，除了 CD27（TNFRSF7; 186711）阳性记忆 B 细胞水平降低外，CVID 患者还存在无关的、明显的 TLR9（605474）缺陷。即使受到 B 细胞受体共刺激，CpG 寡核苷酸也不会激活 CVID B 细胞，并且它们不会刺激 TLR9 的表面或胞质内表达或 IL6（147620）或 IL10 的产生。此外，表达正常量胞质内 TLR9 的 CVID 浆细胞样树突状细胞仅产生少量 IFNA（147660）。未检测到 TLR9 突变或多态性。坎宁安-朗德尔斯等人（2006）得出结论，CVID 患者存在广泛的 TLR9 激活缺陷，导致 CpG 启动的先天免疫受损。

通过流式细胞术分析，Bossaller 等人（2006）发现 ICOS 缺陷患者（而非其他 CVID 患者）的 CXCR5（BLR1; 601613）阳性/CD4（186940）阳性 T 细胞严重减少，并且几乎完全没有 CD57（参见 151290）阳性/CXCR5 阳性/CD4 阳性 T 细胞。免疫组织化学分析表明，ICOS 缺陷患者的淋巴结中生发中心的形成受到干扰。在正常个体中，用抗CD3和抗ICOS刺激T细胞可诱导CXCR5表达，但在ICOS缺陷患者中效果不佳。CD40L（300386）缺陷的患者的生发中心形成也被消除，并且 CXCR5 阳性 T 细胞严重减少。

▼ 遗传

Grimbacher 等人报告的 CVID1 在家庭中的遗传模式（2003）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Grimbacher 等人在患有 CVID1 的 ICOS 缺陷个体中（2003）鉴定出 ICOS mRNA 部分缺失且蛋白质完全缺失。mRNA 的 443 个核苷酸缺失是由于 ICOS 基因的 1,815 个碱基对缺失所致，包括内含子 1 部分缺失、外显子 2、内含子 2 和外显子 3 完全缺失以及内含子 3 部分缺失（604558.0001 ）。患者体内删除的 DNA 区域通常侧翼有两个 150 bp 的高度同源 DNA 序列，其中部分包含两个 150 bp 的高度同源 DNA 序列，其中包括一个 13 bp（TCTTGTCAGAGTA）重复序列。格里姆巴赫等人（2003）提出最初的缺失事件发生在减数分裂重组过程中，通过同源不等重组，消除了两个 13 bp 重复中的 1 个以及整个插入序列。在来自 2 个被认为无关的家庭的所有 4 名受影响患者中都发现了这种缺失；然而，在测序区域中发现了相同的 SNP，这表明所有 4 名患者有共同的创始人。在 100 个健康对照等位基因中未发现此缺失。

Salzer 等人在来自 2 个家庭的 5 名因 ICOS 缺陷而患有 CVID 的个体中（2004）在 ICOS 基因中发现了与 Grimbacher 等人发现的相同的纯合缺失（2003）。所有4个家庭都来自奥地利和德国多瑙河沿岸的同一地区，单倍型分析表明存在创始人效应。

▼ 历史

Wollheim（1961）描述了两名患有“获得性”低丙种球蛋白血症的女性，她们来自瑞典的不同地区，但有远亲关系。他认为隐性遗传因素可能与“获得性”低丙种球蛋白血症有关。

卡明等人（1968）发现，在患有所谓“获得性”无丙种球蛋白血症的成人细胞中，植物血凝素诱导的淋巴细胞将标记前体掺入 DNA 和 RNA 的过程显着减少。该差异与培养基的特性无关，表明细胞异常。

▼ 动物模型

麦克亚当等人（2001）发现与野生型小鼠相比，Icos 缺陷小鼠的 IgM 基础水平相似，IgG3 略有升高，IgG1、IgG2a 和 IgE 降低。免疫敲除小鼠和野生型小鼠，除了存在高度炎症性完全弗氏佐剂外，也具有相似水平的 IgM 特异性抗体，但 IgG1 和 IgG2a 特异性抗体减少，生发中心形成减少。通过刺激 CD40，Icos -/- 小鼠恢复了从 IgM 到 IgG 的类别转换（109535）。

博萨勒等人（2006）表明 Icos 缺陷小鼠的血液、脾脏和淋巴结中 Cxcr5 阳性/Cd4 阳性 T 细胞数量减少。免疫组织学分析表明，Icos 缺陷小鼠的 B 细胞滤泡中缺乏完整的生发中心，且 Cd4 阳性 T 细胞减少。