眼齿指发育不良; ODDD

ODD 综合征
发育不良综合征；ODOD

常染色体显性眼齿指发育不良（ODDD）是由染色体 6q22 上的 connexin-43 基因（GJA1; 121014）杂合突变引起的。

▼ 说明

眼齿指综合征的特征是典型的面部外观以及眼睛、牙列和手指的不同程度的受累。典型的面部特征包括狭窄、紧缩的鼻子、鼻翼发育不全、突出的鼻小柱、薄的前倾鼻孔以及狭窄的鼻梁，以及突出的内眦赘皮，给人一种距离过远的印象。牙齿通常很小且有龋齿。典型的眼部表现包括小眼球和小角膜。特征性指畸形是第四指和第五指的完全并指（并指 III 型），但第三指也可能受累，并且常见的是相关的屈指畸形（Judisch 等人总结，1979 年）。

有时与神经系统异常相关（Gutmann 等，1991），据报道，一些 ODDD 患者出现淋巴水肿（Brice 等，2013）。参见 De Bock 等人的评论（2013）。

眼齿指综合征的遗传异质性

常染色体隐性遗传的 ODDD（257850）也是由 GJA1 基因突变引起的，但大多数病例是常染色体显性的。

▼ 临床特征

Gillespie（1964）描述了一对兄妹患有双侧小眼症、异常小鼻子、少毛症、牙齿异常、第五指弯曲指、第四和第五指并指以及脚趾指骨缺失。Gillespie（1964）指出，Meyer-Schwickerath 等人在 2 名不相关的患者中报告了类似的特征（1957），他将这种疾病称为眼齿指发育不良，并指出与弗朗索瓦头颅发育不良综合征（Hallermann-Streiff 综合征；234100）有一些表型重叠。

ODDD 可能是由 Lohmann（1920）首先描述的。Lightwood 和 Lewis（1963）报道了受影响的父子。

Mohr（1939）报道的以四指和五指双侧并指为特征的肢端并指症可能是同一病症。父亲和他的 5 个孩子（包括 3 个儿子）出现颅面畸形以及无名指和无名指完全并指。

Renwick（1967）在 2 个未发表的谱系中发现，该综合征的一个恒定且典型的特征是缺乏通常有 3 个指骨的脚趾（第二至第五个）的中指骨。

Rajic 和 De Veber（1966）报道了一个家庭，其 3 代人中都有许多受影响的成员，但没有男性对男性的遗传。眼睛特征包括小眼球、小角膜和青光眼。牙齿很小，患有釉质发育不全。指骨和掌骨变宽，并且出现第 4 和第 5 指并指。赖斯纳等人（1969）报道了一位母亲和她 4 个孩子中的 3 个患有这种综合征。

琼斯等人（1975）发现了父亲年龄对这种疾病的新突变的影响的证据。

Fara 和 Gorlin（1981）发现约 40% 的病例存在眼眶（骨）距离过近。内眼角之间的距离没有改变。因此，睑裂的长度明显缩短。

Gorlin（1985）认为 ODDD 是 David 和 Palmer（1958）报道的干骺端发育不良家族的真实诊断。

Patton 和 Laurence（1985）报告了 3 个新病例。他们通过照片追踪了面部特征的发展。3 例中有 1 例存在传导性耳聋，之前的 6 例病例中曾报告过传导性耳聋。

Opjordsmoen 和 Nyberg-Hansen（1980）描述了来自挪威北部的一个患有痉挛性截瘫和 III 型并指的家庭。这 2 个性状一起遗传了 3 代和 9 名受影响者。痉挛性截瘫属于不寻常类型：神经源性膀胱是最早的表现。事实上，痉挛性截瘫很容易就逃脱了人们的注意。

古特曼等人（1991）指出，一些先前报道的患者表现出痉挛性四肢瘫痪，并描述了一个伴有进行性痉挛性截瘫的散发性 ODDD 病例。大脑 MRI 显示白质异常，特别是双侧皮质下白质弥漫性异常高信号强度。

诺顿等人（1995）描述了一个 2 代家庭患有 ODDD 和进行性截瘫，并与 MRI 记录的脑白质营养不良变化相关。散发性和遗传性 ODDD 中白质异常变化的存在表明，这种疾病的表型应扩大到包括痉挛性截瘫。Schrander-Stumpel 和 Franke（1996）强调了他们先前描述的 3 代家庭中的神经学发现（Schrander-Stumpel 等人，1993）。他们回顾了有关该综合征神经系统缺陷的其他报告，并得出结论，大脑异常可能是该综合征的一种表现。

洛登肯珀等人（2002）指出 ODDD 常见神经系统症状，包括痉挛、凝视麻痹和眯眼、膀胱和肠道功能障碍、视力和听力丧失、共济失调和眼球震颤。一些患者出现认知障碍。MRI 可见皮层下白质病变和基底神经节变化。洛登肯珀等人（2002）建议对具有提示 ODDD 特征的患者进行全面的神经系统评估和脑 MRI。

伊万等人（2002）描述了一名 9.5 岁女性 ODDD 的完整临床表现，她的父亲有轻微的表现，即 III 型并指。

ODDD 中已发现皮肤、头发和指甲的异常，但常常被忽视。凯利等人（2006）描述了一位患有卷发、早期结节性脱发和离散性角皮病的 ODDD 患者。分子遗传学研究揭示了一种新的 GJA1 突变（121014.0014），影响 CX43 蛋白的 N 末端。

费勒等人（2008）报道了一名南非黑人男孩，经基因分析证实患有 ODDD。患者 11 岁时因牙脓肿就诊。他有多种牙齿异常，包括牙齿小、变色、牙釉质发育不全、多发龋齿和恒牙牙髓腔扩大。他还患有牛牙症，其特点是缺乏正常的颈椎收缩和牙齿腰部伸长，导致呈矩形块状结构。还注意到了特征性的面部特征。

布莱斯等人（2013）报道了一个分离常染色体显性 ODDD 和淋巴水肿的家系。先证者是一名 40 岁女性，具有 ODDD 的特征性面部特征，扁平脸、捏鼻、鼻翼发育不全、轻度双侧下垂、牙齿小而拥挤。她出生时患有双侧无名指和无名指并指，并通过手术矫正。此外，她从30岁起就出现双侧下肢水肿，最初有波动，但后来尽管整夜抬高腿部，水肿仍保持恒定。她的上肢没有表现出临床上可见的水肿。据报道，她的父亲患有并趾症，但没有淋巴水肿；一位阿姨也患有并指和淋巴水肿，受影响阿姨的女儿患有双侧无名指和无名指并指、小眼球、小牙和牙釉质不良，以及在14岁时出现双侧下肢水肿。先证者的淋巴闪烁扫描证实双下肢原发性水肿，左上肢引流也受损。

临床变异性

O'Rourk 和 Bravos（1969）观察到一名患有眼齿指发育不良男孩的散发病例，该病例可能与上述情况不同，因此暂定为 ODD 综合征 II。患者表现出手部单侧轴前多指畸形，而不是手指 4 和 5 并指，右侧第五指横向弯曲，左侧第五指弯曲，右手手指 2 和 5 末端指骨缺失。

文格洛等人（1994）描述了一个大家族，4代中有14人患有双侧小眼症，但没有其他眼部或全身症状。建议具有完全外显率的常染色体显性遗传。所有患者均患有小角膜。文格洛等人（1994）得出的结论是，该家族患有一种纳米眼球畸形，其特征是超声检查显示眼睛后段缩小，眼前段正常。关于 Vingolo 等人报告的家庭临床复查（1994），维蒂洛等人（2005）发现了提示 ODDD 的眼外迹象。特别是，一些患者的鼻子发育不良、牙齿颜色异常、上颚内翻、无名指弯曲以及头发细而干燥。没有患者出现手足并指或任何神经系统症状。Vitiello 等人鉴定出 GJA1 基因（121014.0013）中的突变（2005）得出结论，该家庭患有非典型形式的 ODDD。

加布里埃尔等人（2011）描述了 2 名具有常染色体显性 ODDD 典型表现的患者，以及其中一名患者有视神经和视网膜发育不良以及睫状体囊肿的附加表现。加布里埃尔等人（2011）表明视网膜和视神经发育不良可能比以前认识的更常见，并且可能与视力下降有关，而睫状体囊肿可能会加剧青光眼或使其治疗复杂化。

▼ 测绘

Gladwin 等人在 6 个 ODDD 家族的连锁研究中（1997）将位点对应到 6q22-q24（成对最大 lod = 9.37，theta = 0.001）。Brueton 等人报道的非典型家族是 ODDD 家族之一（1990）；参见 III 型并指（186100）。该家族表现出 III 型并指，但没有 ODDD 中常见的眼科、牙齿或骨骼特征。这向格拉德温等人建议（1997）分离的 III 型并指和 ODDD 可能是由同一基因突变引起的。

▼ 分子遗传学

帕兹内卡斯等人（2003）分析了连接蛋白 43 基因（GJA1; 121014）作为 ODDD 的候选基因，并鉴定了所研究的所有 17 个家族中的突变（参见 121014.0003-121014.0007）。检测到 16 个不同的错义突变和 1 个密码子重复。这些突变可能导致通道错误组装或改变通道传导特性。其他人报道的 Gja1 突变动物的表达模式和表型特征被认为与 ODDD 的多效性临床表现相一致。

克亚尔等人（2004）描述了一个患有 ODDD 的 5 代丹麦家庭，其中所有受影响的成员在 GJA1 中都有 val96 到 met（121014.0009）的替换。作者指出，在现有照片中，9 名受影响受试者中有 7 名有卷发，而 8 名未受影响的亲属则没有，这表明卷发是多效性表型的一部分。

Vingolo 等人报告的受影响家庭成员中（1994） Vitiello 等人认为患有单纯性小眼症，但没有并指（2005）鉴定出 GJA1 基因（121014.0013）中的杂合突变。研究结果证实了与 GJA1 突变相关的高度可变的表型。

帕兹内卡斯等人（2009）报道了 28 个 ODDD 病例中的 18 个新的 GJA1 突变，并回顾了 GJA1 中的 62 个已知突变以及来自 54 个基因型家族的 177 名受影响个体的可用表型信息。92%的家系出现特征性面相，其中眼部、牙齿和指部表现分别占68%、70%和80%的家系；78% 的家庭表现出其中 2 个以上类别的特征。30% 的家庭出现神经系统症状，26% 的家庭出现传导性听力损失，26% 的家庭出现毛发生长不良。在这些 ODDD 患者中比一般人群更常见的次要特征包括腭裂（3% 对 0.05%）、青光眼（16% 对 1.86%）和传导性听力损失（10% 对 0.8%）。帕兹内卡斯等人（2009）指出，即使在具有相同突变的家族成员中，表型变异也会发生，并指出建立基因型/表型相关性很困难，因为不存在主要突变，并且突变均匀分布在大多数蛋白质结构域中。

Gabriel 等人在 2 名具有 ODDD 典型特征的患者中，同时伴有视神经和视网膜发育不良以及 1 名睫状体囊肿的附加特征（2011）鉴定出 GJA1 基因的杂合突变（121014.0019-121014.0020）。

Brice 等人在患有 ODDD 和淋巴水肿的 4 名受影响家庭成员中（2013）鉴定了 GJA1 基因错义突变的杂合性（K206R; 121014.0022）。在未受影响的家庭成员或 600 名对照者中未发现该突变。布莱斯等人（2013）指出相关基因 GJC2（608803）的突变与 4 肢水肿（613480）相关，在淋巴闪烁扫描上具有类似的模式。

▼ 基因型/表型相关性

在一个患有 ODDD 和掌跖角化症的荷兰亲属中，van Steensel 等人（2005）在 GJA1 基因（121014.0010）中发现了 2 bp 的缺失。作者表示，这是第一个报道的影响 C 末端环的突变，并表明该突变可能解释皮肤症状的存在。

弗里堡等人（2007）报道了另一位患有 ODDD 和手掌角化过度的荷兰女性，其 GJA1 基因（121014.0015）中有 2 bp 缺失，导致蛋白质截短，并且 C 端结构域的大部分缺失。研究结果表明，明显的掌跖角化症与截短 GJA1 蛋白 C 末端的突变之间存在基因型/表型相关性。

▼ 动物模型

卡尔切瓦等人（2007）通过生成人类 I130T 突变的杂合小鼠，创建了 ODDD 小鼠模型，该突变先前由 Paznekas 等人鉴定（2003）在一个患有 ODDD 且心律失常发生率增加的家庭中。卡尔切瓦等人（2007）发现 I130T 突变干扰后处理，导致细胞间耦合减弱、冲动遗传减慢和致心律失常底物。

为了了解 ODDD 个体中 GJA1 突变与青光眼之间的因果关系，Tsui 等人（2011）检查了携带 Cx43 G60S 突变的 Gja1（Jrt/+）小鼠的眼部表型。出生后第 1 天，与野生型小鼠相比，突变型小鼠的全眼 Cx43 蛋白水平明显降低。突变型小鼠睫状体内的 Cx43 免疫荧光是弥漫性的，位于细胞内，这与野生型小鼠中普遍存在的间隙连接斑块不同。突变小鼠的眼压（IOP）在出生后发育过程中发生变化，与野生型眼睛的眼压相比，21周龄时的眼压显着降低。在所有年龄的突变小鼠中均观察到小眼症、眼球内陷、前房角闭合和瞳孔直径减小。眼部组织学显示突变小鼠的色素性和非色素性睫状上皮之间存在显着分离、虹膜分裂以及视网膜中细胞核数量和分布的改变。徐等人（2011）得出的结论是，Gja1（Jrt/+）小鼠眼睛的详细表型分析为阐明人类 ODDD 眼部疾病机制和评估新疗法提供了一个框架。