核受体亚科 4，A 组，成员 3； NR4A3

软骨肉瘤，骨骼外粘液样，融合 EWS；CSMF
CHN
神经元衍生的孤儿受体 1；NOR1
丝裂原诱导的核孤儿受体；MINOR

本条目中代表的其他实体：
NR4A3/EWS 融合基因，包括
NR4A3/RBP56 融合基因，包括
NR4A3/TCF12 融合基因，包括

HGNC 批准的基因符号：NR4A3

细胞遗传学位置：9q31.1 基因组坐标（GRCh38）：9:99,821,885-99,866,891（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

大仓等人（1994）在原代培养的经历凋亡的大鼠前脑细胞中鉴定出类固醇/甲状腺受体超家族的一个新成员，他们将其命名为神经元衍生孤儿受体-1（NOR1）。大仓等人（1996）从胎儿脑 cDNA 文库中克隆了人类 NOR1 基因（NR4A3）。人 NOR1 编码推导的 626 个氨基酸的蛋白质，计算分子量为 68 kD。NOR1 蛋白与人类 TR3（NR4A1; 139139）和 NOT（NR4A2; 601828）表现出高度同源性，表明它们形成一个独特的亚家族。Northern印迹分析检测到胎儿组织中脑和肺中NOR1高表达，肾和肝中低表达。在成人组织中，NOR1在心脏中检测到高水平，在骨骼肌中检测到大量，在脑和肾中检测到少量。在胎儿肺和成人心脏和骨骼肌中发现了两条 4.0 和 5.5 kb 的条带，而在胎儿和成人脑中仅发现了 5.5 kb 的条带。大仓等人（1998）确定 2 个 NOR1 转录本是由选择性剪接产生的。其中一个转录物具有不同的 5 引物 UTR，另一个转录物缺乏与假定的配体结合结构域相对应的 C 端氨基酸序列。

▼ 基因结构

大仓等人（1996）确定人类 NR4A3 基因包含 8 个外显子，跨度超过 35 kb 的基因组 DNA。

▼ 测绘

通过荧光原位杂交，Ohkura 等人（1996）将 NR4A3 基因定位到染色体 9q。

▼ 基因功能

Ohkura 等人在原代培养的大鼠前脑细胞中使用 NR4A3 的反义寡核苷酸（1996）发现，在不补充任何神经营养剂的情况下，抑制 NR4A3 会诱导神经元细胞的迁移和神经突延伸，表明 NR4A3 与胎儿大脑中的神经发育过程有关。

在原代小鼠肝细胞中，Pei 等人（2006）证明 cAMP 快速有效地诱导 Nr4a1、Nr4a2 和 Nr4a3 的表达。在体内，所有 3 个 Nr4a 受体的肝脏表达都是由 cAMP 轴响应胰高血糖素和禁食而诱导的，并且在糖尿病小鼠中表达增加。裴等人（2006）得出结论，配体孤立的孤儿核受体 NR4A 家族的成员是糖异生激素控制中 cAMP 作用的下游介质。

马里肯等人（2007）发现，与正常对照的 CD34+ 细胞相比，来自 46 名具有多种细胞遗传学异常的急性髓系白血病（AML; 601626）患者的白血病母细胞均表现出 NR4A1 和 NR4A3 的下调，这表明这些受体的表观遗传沉默可能是人类 AML 发展中的必然事件。

皮尔伯格等人（2008）发现 NR4A3 和邻近的 STX17 基因（604204）在灰马黑色素瘤中过度表达，灰马因 STX17 基因突变而导致毛发色素沉着丧失。携带 ASIP（600201）基因功能丧失突变的灰马黑色素瘤发病率较高，这意味着黑皮质素 1 受体信号传导的增加会促进灰马黑色素瘤的发展。

▼ 细胞遗传学

NR4A3/EWS融合基因

骨外粘液样软骨肉瘤（EMC；612237）是软骨母细胞来源的软组织肿瘤，主要发生于成人。Hinrichs 等人在 EMC 中观察到反复易位 t（9;22）（q22-31;q11-12）（1985），Turc-Carel 等人（1988），奥恩达尔等人（1991）和斯坦曼等人（1995）。

塔卡宁等人（1994）在去分化软骨肉瘤（215300）中观察到这种易位，没有粘液样成分的证据。

在患有骨骼粘液样软骨肉瘤和 at（9;22）（q22-31;q11-12）的患者中，Gill 等人（1995）证明，由于相互易位，染色体 9 上的一个片段与 EWS 基因（133450）的 N 末端区域融合。

拉贝尔等人（1995）指出，在所有已知的 EWS 融合蛋白中，EWS 的 RNA 识别基序被相应转录因子的 DNA 结合结构域取代。他们通过荧光原位杂交证明，在 1 个 EMC 肿瘤中，EWS 基因中出现了染色体 22 断点。Northern 印迹分析揭示了通过改进的 RT-PCR 程序克隆的异常转录本。该转录本由 EWS 5-prime 末端与 NR4A3 基因的框内融合组成，Labelle 等人（1995）称为 TEC，也称为 CSMF。在所研究的 8 个 EMC 中，有 6 个检测到了这种融合转录本，并发现了 2 个基因之间的 3 种不同的连接类型。EWS 与整个 NR4A3 蛋白相连。同源性分析表明，预测的 NR4A3 蛋白含有核受体特征的 DNA 结合域。孤儿核受体 NURR1 家族（NR4A2；601828）观察到最高的同一性得分（这种情况让人想起 FUS/CHOP 融合蛋白，其中整个 CHOP（126337）蛋白通过额外的 26 个氨基酸序列连接到 FUS（137070）的氨基末端结构域。）Labelle 等人（1995）指出EWS/NR4A3基因融合是人类肿瘤发生中核受体致癌转化的第二个例子，第一个是急性早幼粒细胞白血病中t（15;17）易位产生的PML/RARA基因融合。

克拉克等人（1996）将NR4A3基因符号为CHN，发现嵌合的EWS/CHN基因编码EWS/CHN融合蛋白，其中EWS的C端RNA结合结构域被整个CHN蛋白取代，包含长链N 端结构域、中央 DNA 结合结构域和 C 端配体结合/二聚化结构域。

Labelle等人通过COS细胞和人软骨细胞的共转染实验（1999）证明，虽然 NR4A3 适度激活含有 NGFIB 反应元件（NBRE）的启动子的转录，但由 t（9;22）染色体易位产生的相应 EWS（133450）/NR4A3 融合蛋白是一种高效转录因子。相同启动子的激活剂，其活性比天然受体高约 270 倍。因此，EWS/NR4A3 可能通过激活参与细胞增殖的靶基因的转录来发挥其在软骨肉瘤中的致癌潜力。

Ohkura 等人使用酵母功能互补测定来鉴定 EWS/NOR1 融合基因的可能功能（2002）确定 EWS/NOR1 融合基因获得了影响 RNA 的新活性。EWS/NOR1 在酵母中部分发挥 snRNP 的作用，并影响哺乳动物细胞中的前 mRNA 剪接。哺乳动物细胞研究表明，EWS/NOR1 融合基因位于细胞核内，并表现出与 RNA 结合蛋白相似的特征。哺乳动物细胞中 EWS/NOR1 的过度表达导致前 mRNA 剪接的远端 5-prime 剪接位点的使用增加，并且 EWS/NOR1 与 U1C 剪接蛋白相互作用。这些发现提出了一种替代转录控制的致癌机制，并表明前 mRNA 剪接的变化可能有助于肿瘤发生。

NR4A3/RBP56 融合基因

帕纳戈普洛斯等人（1999）证明RBP56（601574）可以与NR4A3基因结合产生嵌合RBP56/NR4A3基因；该融合基因在骨外粘液样软骨肉瘤的子集中被发现，易位为 t（9;17）（q22;q11）。

NR4A3/TCF12融合基因

通过光谱核型分析，Sjogren 等人（2000）在从具有 EMC 特征的肿瘤中获得的细胞中发现了相互 t（9;15）（q22;q21）易位。该易位产生了编码蛋白质的嵌合转录物，其中TCF12（600480）的N末端的前108个氨基酸在整个NR4A3序列的上游框内融合。融合产物中包含的 N 端 TCF12 序列包含潜在的磷酸化和 N-糖基化位点。

NR4A3/TFG 融合基因

久冈等人（2004）在一名日本患者的 EMC 中发现了 NOR1/TFG（602498）融合基因。融合发生在 TFG 基因的外显子 6 和 NOR1 基因的外显子 3 之间。

▼ 命名法

请注意，该基因的 2 个文献名称（TEC 和 CHN）已被 HUGO 命名委员会分别用于条目 600583 和 118423 中描述的其他基因。

▼ 动物模型

Ponnio 和 Conneely（2004）发现，与野生型小鼠相比，Nor1 缺失小鼠对兴奋性谷氨酸受体激动剂红藻氨酸的反应表现出边缘癫痫活性增加。突变小鼠的病理检查显示出生后海马发育缺陷，包括齿状回颗粒和苔藓细胞的轴突引导异常、锥体细胞层解体以及CA1锥体神经元出生后早期死亡。作者得出结论，Nor1 在小鼠海马发育中的神经元存活和轴突引导中发挥着作用。

马里肯等人（2007）生成了 Nr4a1/Nr4a3 双无效小鼠，并观察到快速致死性 AML 的发展，涉及造血干细胞和骨髓祖细胞的异常扩增、Junb（165161）和 Jun（165160）表达降低以及外源性凋亡信号传导缺陷（FASL），134638；踪迹，603598）。

拉米雷斯-赫里克等人（2011）发现，将低等位基因（Nr4a1 +/- Nr4a3 -/- 或 Nr4a1 -/- Nrfa3 +/-）小鼠中 Nr4a1 和 Nr4a3 的基因剂量降低至临界阈值以下，会导致具有混合性骨髓增生异常/骨髓增殖性特征的慢性骨髓恶性肿瘤肿瘤，在极少数情况下会进展为 AML。