前列腺素E合成酶； PTGES

PGES
前列腺素 E 合酶，微粒体；MPGES
p53 诱导的基因 12；PIG12
MGST1-样1；MGST1L1

HGNC 批准的基因符号：PTGES

细胞遗传学位置：9q34.11 基因组坐标（GRCh38）：9:129,738,349-129,753,042（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

DNA 损伤和/或过度增殖信号激活野生型 p53 肿瘤抑制蛋白（TP53；191170），诱导细胞周期停滞或凋亡。50% 的肿瘤中都会发生导致 p53 失活的突变。波利亚克等人（1997）使用基因表达系列分析（SAGE）来评估转染 p53 的结直肠癌细胞系中的细胞 mRNA 水平。在鉴定的 7,202 个转录本中，只有 14 个在 p53 表达细胞中的表达水平比对照细胞高 10 倍以上。波利亚克等人（1997）将这些基因称为“p53 诱导基因”或 PIG，其中一些基因预计编码氧化还原控制蛋白。他们指出，活性氧（ROS）是细胞凋亡的有效诱导剂。流式细胞术分析表明，p53 表达会诱导 ROS 产生，在某些条件下，ROS 会随着细胞凋亡的进展而增加。作者指出，PIG12 基因编码微粒体谷胱甘肽 S-转移酶（参见 MGST1；138330）。

雅各布森等人（1999）鉴定了编码 PIG12 的 EST，他们将其称为 MGST1L1（微粒体谷胱甘肽 S-转移酶-1-like-1）。作者将 MGST1L1 蛋白与 MAPEG（类二十烷酸和谷胱甘肽代谢中的膜相关蛋白）超家族的其他成员归为一类，其中包括 MGST2（601733）、MGST3（604564）、LTC4S（246530）和 FLAP（ALOX5AP; 603700）。

在进一步表征 MGST1L1 后，Jakobsson 等人（1999）重新命名了蛋白质前列腺素 E 合酶（PGES）。蛋白质印迹分析表明，推导的 152 个氨基酸的 PGES 蛋白在膜中表达为大约 16 kD 的蛋白。反相高效液相色谱（RP-HPLC）分析确定，在 PGES 存在的情况下，从前列腺素 H2 合成前列腺素 E2（PGE2）具有时间和浓度依赖性。作者发现没有其他 MAPEG 底物构成 PGES 底物。Northern 点印迹分析显示 PGES 在 A549 和 HeLa 癌细胞系中高表达，在胎盘、前列腺、睾丸、乳腺和膀胱中中等表达，在其他几种组织中表达较低。Northern 印迹分析在前列腺和睾丸中检测到 2 kb PGES 转录物，在小肠和结肠中表达较低。蛋白质印迹分析表明，PGES 与微粒体部分相关，并由白介素 1-β（IL1B；147720）诱导，已知白细胞介素 1-β 会诱导 PGE2 释放。福斯伯格等人（2000）表明 IL1B 对 PGES 的诱导可被苯巴比妥阻断。

▼ 基因结构

通过对基因组克隆的分析，Forsberg 等人（2000）确定 PGES 基因包含 3 个外显子，跨度为 14.8 kb。

▼ 基因功能

从花生四烯酸合成 PGE2 涉及多种酶，并且已鉴定出该生物合成途径的末端酶 PGES 的 2 种异构体。胞质 PGES（cPGES）与热休克蛋白 90（参见 140571）分子伴侣 p23（607061）相同，并且在功能上与组成型前列腺素内过氧化物 H 合酶 1（176805）偶联。微粒体 PGES（mPGES）可被促炎细胞因子（例如 IL1B）诱导。梅多斯等人（2003）研究了足月或早产、有或没有分娩的人胎膜中两种酶亚型的表达和定位。羊膜和脉络膜蜕膜的蛋白质印迹分析显示，在妊娠提前的任一组织中，无论有无分娩，足月或早产时的 cPGES 或 mPGES 量均无差异。梅多斯等人（2003）得出结论，PGES 的表达并不是临产时胎膜中 PGE2 合成的限速步骤。

乔普拉等人（2019）发现，在 IRE1-α（604033）缺陷的骨髓细胞中，在经历 ER 应激或通过模式识别受体刺激时，前列腺素内过氧化物合酶 2（PTGS2; 600262）和 PTGES 的诱导受到损害。缺乏 IRE1-α 或 XBP1（194535）的骨髓细胞中前列腺素（包括促痛介质前列腺素 E2（PGE2））的诱导生物合成减少，但其他 ER 应激传感器则没有减少。功能性 XBP1 反式激活人类 PTGS2 和 PTGES 基因，以实现最佳的 PGE2 生产。白细胞中缺乏 IRE1a-XBP1 的小鼠或接受 IRE1-α 抑制剂治疗的小鼠在 PGE2 依赖性疼痛模型中表现出疼痛行为减少。因此，乔普拉等人（2019）得出结论，IRE1-α-XBP1 是前列腺素生物合成的介质，也是控制疼痛的潜在靶点。

▼ 测绘

福斯伯格等人（2000）通过 FISH 将 PGES 基因定位到 9q34.3。他们指出，所有已知的 MAPEG 都驻留在不同的染色体上。

▼ 动物模型

为了研究各个 PGE 合酶的生理作用，Trebino 等人（2003）通过靶向同源重组产生微粒体 Ptges（mPtges）缺陷的小鼠系。与野生型对照相比，mPtges -/- 小鼠具有存活能力和生育能力，且发育正常。然而，与 mPtges +/+ 小鼠相比，它们的炎症反应明显减少。特雷比诺等人（2003）将 mPtges 鉴定为 PGE 合酶，有助于胶原诱导的关节炎（人类类风湿性关节炎的一种疾病模型）的发病机制。他们还表明，mPtges 负责产生 Pge2，从而在炎症反应期间介导急性疼痛。这些发现表明 mPTGES 为治疗炎症性疾病和与炎症状态相关的疼痛提供了靶点。

恩格布洛姆等人（2003）指出，mPTGES 在免疫攻击后在脑内皮细胞中被诱导，产生 PGE2，作用于下丘脑中视前区的受体，产生发烧。Engblom 等人在 mPtges 缺陷小鼠中（2003）发现外周注射细菌壁脂多糖（LPS）后没有发烧诱导，也没有中枢 Pge2 合成，而野生型小鼠体温明显升高，脑部 Pge2 增加，并且 mPtges 酶强烈诱导。然而，空白小鼠对脑室内注射 Pge2 的发热能力保持完整。作者得出结论，mPTGES 是免疫诱导发热过程中的中心开关，可能是治疗发烧的目标。