共济蛋白; FXN

FRDA基因
X25

HGNC 批准的基因符号：FXN

细胞遗传学位置：9q21.11 基因组坐标（GRCh38）：9:69,035,752-69,079,076（来自 NCBI）

▼ 说明

共济蛋白是一种核编码的线粒体铁伴侣，参与铁硫生物发生和血红素生物合成。一些研究还表明，共济蛋白具有铁储存分子、抗氧化剂和肿瘤抑制剂的功能（Schmucker 等人总结（2008））。

▼ 克隆与表达

通过搜索由 Friedreich 共济失调（FRDA; 229300）家族重组事件分析定义的候选区域，Montermini 等人（1995）报道他们在染色体 9q13 中找到了代表 FRDA 基因座的 150 kb 区域。坎普萨诺等人（1996）使用 cDNA 选择和序列分析鉴定了染色体 9q13 区域中的潜在外显子。通过这种方法分离出FXN基因，作者将其命名为X25。它编码一种由 210 个氨基酸组成的蛋白质，称为共济蛋白。它被证明在一系列组织中表达，其中在心脏中表达最多。在脊髓中也发现了高水平的表达；在小脑中检测到较低水平，并且在大脑皮层中没有表现出表达。

库特尼科娃等人（1997）克隆了小鼠共济蛋白的完整编码区，并研究了其在发育和成体组织中的表达模式。共济蛋白mRNA主要在代谢率较高的组织中表达，包括肝脏、肾脏、棕色脂肪和心脏。他们表明，小鼠和酵母共济蛋白同源物在其 N 末端结构域中含有潜在的线粒体靶向序列，并且酵母基因的破坏会导致线粒体功能障碍。

▼ 基因结构

坎普萨诺等人（1996）发现FXN基因含有6个外显子。

巴拉勒等人（2008）指出 FXN 基因包含 7 个外显子，跨度约为 80 kb。GAA 重复序列位于大约 11 kb 的第一个内含子中的 Alu 序列中间，扩增后与疾病相关。

▼ 测绘

通过序列分析，Campuzano 等人（1996）将 FXN 基因对应到染色体 9q13。

▼ 基因功能

为了研究共济蛋白功能，Campuzano 等人（1997）开发了针对共济蛋白不同区域的单克隆抗体。这些抗体在各种人类和小鼠组织和细胞系中检测到经过加工的 18-kD 蛋白质，该蛋白质在弗里德赖希共济失调患者中严重减少。通过免疫细胞荧光和免疫细胞电子显微镜，Campuzano 等人（1997）证明共济蛋白位于线粒体中，与线粒体膜和嵴相关。对培养细胞中表达的各种截短形式共济蛋白的细胞定位分析以及蛋白质成熟过程中 N 末端表位去除的证据表明，线粒体靶向序列是由前 20 个氨基酸编码的。鉴于 Friedreich 共济失调、维生素 E 缺乏和一些线粒体病之间的共同临床特征，Campuzano 等人（1997）认为他们的数据表明共济蛋白的减少会导致氧化损伤。

Koutnikova 等人使用酵母 2-杂交测定（Fields 和 Song，1989）（1998）鉴定线粒体加工肽酶-β（MPPB; 603131）作为共济蛋白的蛋白伴侣。在体外测定中，MPPB 结合共济蛋白，并被重构的 MPP 异二聚体裂解。共济蛋白的 MPP 裂解产生中间形式（氨基酸 41 至 210），进一步加工成成熟形式。体外和体内实验表明，在 FRDA 患者中发现的 2 个 C 末端错义突变 I151F（606829.0004）和 G127V（606829.0005）可调节与 MPP-β 的相互作用，导致正常裂解位点的成熟过程减慢。因此，携带这种错义突变的共济蛋白加工速度较慢，除了其功能受损外，还可能导致共济蛋白缺乏。Gordon 等人也报道了类似的研究（1999），结果相互矛盾。他们用MPP、野生型和I154F人类共济蛋白或其突变酵母同源物，以及纯化的哺乳动物或酵母线粒体进行了体外实验。这些作者得出结论，MPP能够将共济蛋白一步加工成成熟形式，并且I154F突变对共济蛋白的线粒体输入和/或成熟没有影响。

施马克等人（2008）发现 210 个氨基酸的 FXN 前体可以根据检测条件在体外加工成多种形式。他们确定生理相关的成熟肽对应于氨基酸 81 至 210，由 MPPB 在 2 个裂解步骤中生成。

里斯托等人（2000）证明共济蛋白在哺乳动物细胞中的过度表达会引起 Ca（2+）诱导的三羧酸循环通量和呼吸的上调，进而导致线粒体膜电位增加并导致细胞 ATP 升高内容。因此，共济蛋白似乎是线粒体能量转换和氧化磷酸化的关键激活剂。

桑托斯等人（2001）通过用反义或正义共济蛋白构建体转染 P19 胚胎癌细胞系，研究了共济蛋白在神经元分化中的作用。在视黄酸诱导共济蛋白缺陷细胞的神经发生过程中，细胞死亡显着增加，而细胞分裂不受影响。然而，共济蛋白缺乏并不影响诱导分化为心肌细胞的细胞的存活。共济蛋白缺陷增强了视黄酸刺激的细胞凋亡，并且这些克隆中表达 MAP2（157130）的神经元样细胞的数量显着减少。此外，用视黄酸诱导分化为神经外胚层的反义克隆增加了活性氧的产生，并且只有未定型为神经元谱系的细胞才能通过添加抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸（NAC）来拯救。然而，NAC处理对于增加共济蛋白缺陷克隆中终末分化神经元样细胞的数量没有作用。作者认为，共济蛋白缺陷可能会使细胞在暴露于适当的刺激后容易发生凋亡。

阿迪诺尔菲等人（2002）比较了共济蛋白家族的 3 种蛋白质（来自大肠杆菌的细菌 CyaY、酵母 Yfh1 和人类共济蛋白）的特性，作为日益复杂的生物体的代表。这 3 种蛋白质具有相同的折叠，但热稳定性和铁结合特性不同。虽然人类共济蛋白没有结合铁的倾向，但 CyaY 形成铁促进的聚集体，其行为与酵母共济蛋白类似。为鉴定参与铁促进聚集的蛋白质表面而产生的突变体表明，该过程是由带负电的表面脊介导的。其中 3 个残基的突变足以将 CyaY 转化为具有与人类共济蛋白类似特性的蛋白质。另一方面，含有大部分保守残基的 β 片层暴露表面的突变并不影响聚集，这表明铁结合是共济蛋白更复杂的细胞功能的非保守部分。。

卡瓦迪尼等人（2002）表明，成熟形式的人类共济蛋白在大肠杆菌中表达时，会组装成稳定的均聚物，每个共济蛋白分子可以结合大约 10 个铁原子。通过凝胶过滤和电子显微镜分析，均聚物由大约 1 兆道尔顿的球状颗粒组成，并且这些颗粒的有序棒状聚合物积累了小的电子致密核。当人类共济蛋白前体在酿酒酵母中表达时，线粒体产生的成熟形式通过凝胶过滤分离成单体和约600 kD的高分子量库，该分子量库也存在于小鼠心脏中。在放射性标记的酵母细胞中，通过免疫沉淀法回收了人共济蛋白，每个分子结合了大约 5 个铁原子。作者认为，FRDA 可能是由于共济蛋白缺乏导致线粒体铁储存减少所致，这可能会损害铁代谢，促进氧化损伤，并导致铁逐渐积累。

肖切特等人（2002）证明，在小鼠 3T3-L1 细胞中转基因过度表达人共济蛋白可增强细胞抗氧化防御。随后谷胱甘肽过氧化物酶的激活和还原硫醇的升高降低了活性氧诱导的恶性转化的发生率，如裸鼠肿瘤形成所观察到的。作者初步提出共济蛋白突变在癌症早期诱导中的作用。

谭等人（2003）使用微阵列分析了 3 种人类细胞类型的基因表达，并鉴定了 48 个转录物，其表达在至少 2 种细胞类型中显着依赖于共济蛋白。7 个转录物的显着减少发生在硫氨基酸（SAA）生物合成途径及其所连接的铁硫簇（ISC）生物合成途径中。ISC-S 和硫氰酸酶（TST; 180370）转录物的表达在突变体中较低。共济蛋白缺陷细胞提取物和线粒体中的同型半胱氨酸、半胱氨酸、胱硫醚和丝氨酸显着减少。琥珀酸脱氢酶和乌头酸酶的活性需要 ISC，但活性较低。ISC-U支架蛋白在共济蛋白缺陷细胞中特异性降低，硫化钠部分挽救了FRDA细胞的氧化剂敏感性。共济蛋白缺陷细胞中参与 Fas（134637）/TNF（191160）/干扰素凋亡途径的多个转录本上调，与 Friedreich 共济失调病理生理学的多步骤机制一致，并提示治疗干预的替代可能性。

Stehling等人通过HeLa细胞中共济蛋白的RNA干扰（RNAi）（2004）发现线粒体 Fe/S 蛋白顺乌头酸酶（ACO1/IRP1; 100880）和琥珀酸脱氢酶（SDHA; 600857）的酶活性降低，而非 Fe/S 蛋白的活性保持恒定。Fe/S 簇与胞质 IRP1 的关联减弱。相比之下，共济蛋白耗尽后，细胞铁吸收、铁含量和血红素形成没有变化，也没有观察到线粒体铁沉积。FRDA 线粒体中铁的积累似乎是共济蛋白缺乏的后期后果。斯特林等人（2004）的结论是，共济蛋白是人类 Fe/S 簇组装机制的一个组成部分，并且它在线粒体和胞质 Fe/S 蛋白的成熟中发挥作用。

布尔托等人（2004）发现乌头酸酶（100850）活性可以响应促氧化剂而进行可逆的柠檬酸盐依赖性调节。共济蛋白以柠檬酸盐依赖性方式与乌头酸酶相互作用，降低氧化剂诱导的失活水平，并将无活性的 [3Fe-4S]1+ 酶转化为活性的 [4Fe-4S]2+ 形式的蛋白质。布尔托等人（2004）得出结论，共济蛋白是一种铁伴侣蛋白，可保护乌头酸酶 [4Fe-4S]2+ 簇免于分解并促进酶重新激活。

为了进一步了解氧化应激在 FRDA 病理生理学中的作用，Seznec 等人（2005）使用 MnSOD 模拟物（SOD2; 147460）和 Cu-Zn SOD（SOD1; 147450）过表达来测试增加抗氧化防御对小鼠 FRDA 心肌病的潜在影响。没有观察到积极作用，这表明超氧化物产生的增加不能单独解释与 FRDA 相关的心脏病理生理学。共济蛋白完全缺乏既不会引起神经元组织的氧化应激，也不会改变神经元和心脏病理学早期阶段的 MnSOD 表达和诱导。IRP1 的胞质 ISC 乌头酸酶活性逐渐降低，而尽管不存在氧化应激，其 apo-RNA 结合形式却增加，这表明在哺乳动物系统中，线粒体 ISC 组装机制对于胞质 ISC 生物发生至关重要。塞兹内克等人（2005）的结论是，在 FRDA 中，线粒体铁积累不会引起氧化应激，并且 FRDA 与氧化损伤无关。

Shan 等人通过对人淋巴母细胞和转染的 COS-7 细胞的线粒体进行免疫沉淀分析（2007）表明 FXN 直接与几种线粒体蛋白相互作用，包括铁硫簇生物合成复合物成分 ISD11（LYRM4; 613311）、线粒体伴侣 HSPA9（600548）和 HSP60（HSPD1; 118190）、ATP 合酶子单元 ATP5L 、ATP 酶 ATAD3A（612316）、琥珀酸脱氢酶子单元 A（SDHA; 600857）、AFG3L2（604581）和 FXN 本身。相互免疫沉淀分析证实了转染的 HEK293 细胞中 FXN 与 ISD11 和 HSPA9 的相互作用。FXN 和 ISD11 之间的相互作用可被 EDTA 和生理浓度的几种阳离子（包括 Fe（3+））逆转。然而，Ni（2+）增强了FXN和ISD11之间的相互作用。对 Friedreich 共济失调患者淋巴母细胞的 RT-PCR 分析显示，FXN mRNA 减少与 ISD11 mRNA 减少相关。单等人（2007）提出 FXN 缺乏会导致参与铁硫簇生物合成的基因转录共抑制。

使用各种结合测定，Dong 等人（2019）表明，在小鼠大脑皮层和神经元细胞中，Grp75（HSPA9）直接与共济蛋白结合，优先与共济蛋白前体结合。Grp75 还与 Mpp（613036）相互作用，并增强 Mpp 与共济蛋白的相互作用，从而促进共济蛋白的成熟。FRDA细胞中的共济蛋白缺陷与GRP75的减少相关，但共济蛋白的过表达或敲低对HEK293细胞和人皮肤成纤维细胞中的GRP75表达没有影响。这些发现表明，FRDA 患者细胞中 GRP75 的减少是由于共济蛋白缺乏的慢性继发效应，而不是直接效应。GRP75过表达增加了HEK293细胞中野生型共济蛋白和共济蛋白突变体的蛋白质水平，而帕金森病相关的GRP75功能丧失突变体降低了共济蛋白的表达以及GRP75与共济蛋白的结合。线粒体靶向 GRP75 和胞质 GRP75 过表达均增加了共济蛋白，并挽救了 FRDA 患者细胞中的 ATP 缺陷。然而，只有线粒体靶向的 GRP75 表达才能挽救 FRDA 患者细胞中线粒体形态的异常。

Baralle 等人使用具有 100 个 GAA 或 TTC 重复序列的杂交报告小基因转染到 COS 或 HeLa 细胞中（2008）发现这两个重复序列都被有效转录并插入到结合多个剪接因子的新生前 mRNA 中。然而，GAA 重复序列（而不是 TTC 重复序列）导致前 mRNA 的异常剪接。异常剪接的类型取决于GAA重复插入的位置，并且重复的长度影响剪接异常的严重程度。共济蛋白小基因中插入的 GAA 重复序列降低了剪接效率，但不影响新生转录物的丰度。病理性扩张导致细胞核中积累的 1 个剪接中间体的加工受阻。巴拉勒等人（2008）提出GAA扩增引起的阻断是由于与新生的含有GAA重复序列的转录物结合的多个剪接因子的干扰造成的，导致前体RNA的降解和成熟共济蛋白mRNA的丰度降低。

为了解决人类线粒体外共济蛋白的生理功能，Condo 等人（2010）寻找 ISC 依赖的相互作用伙伴。作者证明，线粒体外形式的共济蛋白直接与胞质乌头酸酶/铁调节蛋白-1（ACO1/IRP1；100880）相互作用，这是一种通过“铁硫开关”在酶促功能和 RNA 结合功能之间交替的双功能蛋白' 机制。FRDA 细胞中发生的胞浆乌头酸酶缺陷和随后的 IRP1 激活通过线粒体外共济蛋白的作用得以逆转。

使用酵母共济蛋白同源物进行研究

巴布科克等人（1997）表征了酿酒酵母中的一个基因，其预测的基因产物与人类共济蛋白具有高度的序列相似性。酵母基因（酵母共济蛋白同源物，YFH1）编码参与铁稳态和呼吸功能的线粒体蛋白。人类共济蛋白也被证明是一种线粒体蛋白。

Wilson 和 Roof（1997）表明 YFH1 定位于线粒体并且是维持线粒体 DNA 所必需的。他们表明，共济蛋白的 YFH1 同源结构域在酵母中发挥作用，并且该结构域或 YFH1 中相应结构域的与疾病相关的错义突变会降低功能。

阿达梅克等人（2000）在大肠杆菌中表达了成熟形式的 YFH1 蛋白并分析了其体外功能。分离的蛋白质是一种可溶性单体，不含铁，并且没有表现出明显的自缔合倾向。将亚铁有氧添加到蛋白质中导致规则球形多聚体的组装。每个多聚体由大约 60 个子单元组成，可以隔离 3,000 多个铁原子。随着铁浓度的增加，酵母蛋白的滴定支持了多聚体组装的逐步机制。依次添加铁螯合剂和还原剂导致铁定量释放，同时多聚体分解，表明酵母共济蛋白以可用形式螯合铁。阿达梅克等人（2000）提出重组酵母共济蛋白的铁依赖性自组装反映了共济蛋白在线粒体铁固存和生物利用度中的生理作用。

卡瓦迪尼等人（2000）表明野生型 FRDA cDNA 可以通过防止线粒体铁积累和与 YFH1 缺失相关的氧化损伤来补充 YFH1 蛋白缺陷酵母（YFH1-δ）。G130V突变（606829.0005）影响蛋白质稳定性并导致成熟共济蛋白水平较低，但这足以拯救YFH1-δ酵母。W173G（606829.0007）突变影响蛋白质加工和稳定性，导致严重的成熟共济蛋白缺陷。YFH1-δ 酵母中 FRDA W173G cDNA 的表达导致线粒体铁水平升高，其升高程度不如 YFH1 缺陷细胞中的升高，但高于线粒体 DNA 和铁硫中心氧化损伤的阈值，从而导致典型的 YFH1 -δ表型。作者得出结论，共济蛋白的功能类似于 YFH1 蛋白，为 FRDA 是一种线粒体铁稳态紊乱的假设提供了额外的实验支持。

戈登等人（2001）绘制了 YFH1 蛋白前体的 2 个切割位点图。阻断 YFH1 蛋白第一次或第二次裂解的突变不会干扰其从细胞质的输入或其补充 YFH1-δ 突变酵母菌株表型的能力。第一个切割结构域（结构域 I）由 20 个 N 端氨基酸组成，能够导入非线粒体过客融合蛋白。然而，单独的结构域 I 或其他基质靶向信号都不能支持成熟 YFH1 蛋白的有效导入。第二个切割结构域（结构域 II）由额外的 31 个 N 端氨基酸组成，需要作为靶向信号和成熟 YFH1 蛋白之间的间隔区。同样，当缺乏结构域 I 或 II 的 YFH1 蛋白构建体在体内表达时，它们无法在线粒体中达到明显的稳态量，并且无法补充 YFH1-δ 突变体的表型。

卡蒂基扬等人（2002）发现酵母中缺乏共济蛋白会导致核损伤，这通过核 DNA 损伤报告基因的诱导性、染色体不稳定性增加（包括重组和突变）、对 DNA 损伤剂的敏感性增加以及缓慢的细胞核损伤来证明。生长。添加人类共济蛋白突变体并不能防止核损伤，尽管它在防止线粒体DNA损失方面部分补充了YFH1突变体。YFH1 突变体中的影响似乎是由活性氧引起的，因为（1） YFH1 细胞产生更多的过氧化氢，（2）自由基清除剂 N-乙酰半胱氨酸减轻了影响，（3）谷胱甘肽过氧化物酶基因（GPX1; 138320）防止突变率增加。作者得出的结论是，共济蛋白对细胞核和线粒体都有保护作用。

穆伦霍夫等人（2002）构建了一种酵母菌株（Gal-YFH1），其携带受半乳糖调节启动子控制的 YFH1 基因。Yfh1p 缺陷的 Gal-YFH1 细胞对氧化应激的敏感性远低于 δ-yfh1 突变体，保留了线粒体 DNA，并以野生型速率合成血红素。Yfh1p 耗竭导致线粒体 Fe/S 蛋白组装大幅减少，这可能解释了 Gal-YFH1 细胞的呼吸缺陷。Yfh1p 耗尽的 Gal-YFH1 细胞显示胞质 Fe/S 蛋白的成熟度降低和线粒体铁的积累，这可能是继胞质 Fe/S 蛋白组装缺陷所致。作者提出了共济蛋白在细胞 Fe/S 蛋白生物合成中的特定作用，排除了之前提出的大部分功能。

缺乏Yfh1基因的酿酒酵母细胞显示出非常低的细胞色素含量。勒苏伊斯等人（2003）表明，在 δ-yfh1 菌株中，由于 HEM15 的转录抑制，亚铁螯合酶（612386）的水平非常低。然而，亚铁螯合酶含量低并不是δ-yfh1细胞血红素缺乏的原因。铁螯合酶是一种线粒体蛋白，能够介导铁或锌插入卟啉前体，主要产生锌原卟啉产物。BIAcore 研究显示 Yfh1p 和亚铁螯合酶在体外相互作用。勒苏伊斯等人（2003）得出结论，Yfh1 通过亚铁螯合酶介导铁的利用。

卡蒂基扬等人（2003）开发了一种高度可调节的启动子系统，用于在酵母中表达共济蛋白，以解决这种蛋白数量长期减少的后果。关闭启动子会导致通常与共济蛋白丢失相关的变化，包括线粒体内铁的积累和线粒体“娇小”表型突变体的诱导。虽然线粒体蛋白质受到相当大的氧化损伤，但“娇小”可能是由于线粒体 DNA 损伤的积累和随后的 DNA 丢失造成的。长期降低共济蛋白水平会导致类似的反应模式。此外，在 rad52（参见 600392）突变体中检测到核 DNA 损伤，该突变体缺乏双链断裂修复。卡蒂基扬等人（2003）得出的结论是，共济蛋白水平的降低可能更能代表弗里德赖希共济失调的疾病状态，导致线粒体和核 DNA 发生相当大的氧化损伤。

坎帕内拉等人（2004）在共济蛋白缺陷的酵母细胞中表达人线粒体铁蛋白（FTMT; 608847）。人类 FTMT 前体由酵母线粒体有效导入，并加工成功能性铁蛋白，可在细胞器中主动螯合铁。FTMT表达挽救了因共济蛋白缺失而引起的呼吸缺陷，保护了铁硫酶的活性，并使共济蛋白缺陷的细胞能够在不可发酵的碳源上生长。此外，FTMT 表达可防止线粒体铁超载的发生，保持线粒体 DNA 完整性，并增加细胞对 H2O2 的抵抗力。坎帕内拉等人（2004）得出结论，FTMT可以替代酵母中的大部分共济蛋白功能，表明共济蛋白可能直接参与线粒体铁结合和解毒。

冈萨雷斯-卡波等人（2005）表明 Yfh1 与酵母线粒体电子传递链的琥珀酸脱氢酶复合物子单元 Sdh1（SDHA; 600857）和 Sdh2（SDHB; 185470）以及电子传递黄素蛋白复合物 ETF-α（608053）和 ETF 发生物理相互作用。来自电子转移黄素蛋白复合物的-β（130410）子单元。基因合成相互作用实验证实了Yfh1和Sdh1/Sdh2之间的功能关系，免疫共沉淀显示了人类共济蛋白和SDH1/SDH2之间的物理相互作用，也表明济共济蛋白在人类线粒体电子传递链中的关键作用。冈萨雷斯-卡波等人（2005）提出呼吸链直接参与 Friedreich 共济失调的发病机制，并提出将其视为 OXPHOS 疾病。

Yfh1 在功能和物理上与 Isu1（ISCU; 611911）相互作用，Isu1 是组装 Fe/S 簇的支架蛋白。莱金斯等人（2010）在共济蛋白β-折叠的保守残基中产生了12个酵母Yfh1突变体。Q129A、I130A、W131A（F）和 R141A 突变位于 β 链表面暴露的残基中，导致高铁培养基上的细胞生长受到严重抑制，乌头酸酶活性较低，表明 Fe/S 簇生物合成受到影响。受损。相比之下，gln129、trp131 和 arg141 残基（在空间上紧密聚集）定义了对蛋白质功能很重要的补丁。免疫共沉淀实验表明，与 W131F 不同，W131A 是唯一能强烈降低与 Isu1 相互作用的突变。莱金斯等人（2010）得出结论，trp131 是所有已测序物种中唯一严格保守的共济蛋白残基，似乎对于与 Isu1 的相互作用至关重要。

▼ 分子遗传学

FXN 基因突变已被证明会导致一种形式的 Friedreich 共济失调（229300）。大多数 Friedreich 共济失调患者的 FXN 基因中存在 GAA 重复扩增。德拉蒂基等人（1999）指出 2% 的 Friedreich 共济失调病例是由于点突变引起的，另外 98% 是由于内含子 1 中 GAA 三核苷酸重复的扩展引起的。他们指出已经描述了 17 个突变。

坎普萨诺等人（1996）通过外显子 PCR 扩增，对 184 名 Friedreich 共济失调患者进行了点突变筛查。发现了三种不同的点突变（606829.0002-606829.0004）。对 79 名不相关的 FRDA 患者（包括 5 名具有点突变的患者）进行了第一个内含子（606829.0001）中 GAA 重复扩增的筛查。在 74 名没有点突变的患者组中，发现 71 名患者为扩展等位基因纯合子，3 名患者为扩展重复杂合子。5例携带点突变的患者均被发现重复是杂合的，并且重复和多态性具有不同的亲本来源。患者的重复扩增通常在 200 到 900 个拷贝之间。在对照中，重复扩增从 7 到 22 个拷贝不等。

德拉蒂基等人（1998）研究了 66 名澳大利亚患者的 FRDA 突变。56 名父母之一的白细胞 DNA 中存在 1 个正常等位基因和 1 个大约 100 次重复的等位基因的前突变。他的精子显示出一个以大约 320 个重复序列为中心的狭窄范围内扩展的等位基因。他受影响的儿子的重复大小为 1,040 和 540。在其他 33 个父亲到后代的遗传中，17 个显示等位基因大小明显减少，4 个显示减少或没有变化；在 12 个病例中，无法确定等位基因的大小是否已扩大或缩小。作者表示，在所有信息携带者父亲到受影响的孩子的遗传中，除了前突变携带者之外，扩展大小都减少了。德拉蒂基等人（1998）得出结论，FRDA 基因的扩增发生在两个阶段，第一个阶段在减数分裂期间，随后是第二个有丝分裂扩增。

盖西等人（1998）表明 Friedreich 共济失调中的 GAA 不稳定性是由重复区域不正确的 DNA 结构引起的 DNA 定向突变。与形成发夹的 CAG 或 CGG 重复序列不同，GAA 重复序列形成包含非沃森-克里克对的 YRY 三螺旋。与发夹结构一样，三链体在 96% 的遗传中介导代际不稳定性。在患有 Friedreich 共济失调的家族中，GAA 不稳定不是长等位基因数量的函数，排除了同源重组或基因转换作为主要机制的可能性。三重重复相关疾病之间突变模式的相似性表明，所有三核苷酸不稳定都是通过依赖于 DNA 结构的常见等位基因内机制发生的。二级结构通过在重复序列处或重复序列内产生强聚合酶暂停位点来介导不稳定性，从而促进滑动或姐妹染色单体交换。

德卡斯特罗等人（2000）分析了 241 名常染色体隐性遗传或孤立性脊髓小脑共济失调患者的 DNA 样本，以进行 GAA 三联体扩增。他们发现了 7 名复合杂合患者。在 4 名患者中，检测到了预测共济蛋白被截短的点突变。其中三个与典型的早发性弗里德赖希共济失调有关，其 GAA 等位基因重复次数超过 800 个。第四名患者在 29 岁时发病，并进行了 350-GAA 重复扩增。在 2 名表现出经典表型的患者中，SSCP 分析未观察到任何变化。对一个有 2 名患有共济失调综合征的受影响儿童的家庭进行连锁分析，其中一名儿童显示 GAA 扩展杂合性，证实与 FRDA 基因座没有连锁。复合杂合子 Friedreich 患者中的大多数点突变都是无效突变。在他们收集的复合杂合子中，临床表型似乎与扩展等位基因中的 GAA 重复次数有关。

为了调查明显特发性散发性小脑共济失调的遗传背景，Schols 等人（2000）测试了导致脊髓小脑共济失调类型 1、2（SCA2; 183090）、3（SCA3; 109150）、6（SCA6; 183086）、7（SCA7; 164500）、8（SCA8; 608768）的 CAG/CTG 三核苷酸重复、12（SCA12；604326），以及124名患者中共济蛋白基因的GAA重复，其中20名临床诊断为多系统萎缩的患者。有阳性家族史、非典型 Friedreich 表型或有症状（继发性）共济失调的患者被排除在外。遗传分析发现，10 名发病年龄在 13 至 36 岁之间的患者中最常见的 Friedreich 突变。SCA6 突变存在于 9 名发病年龄在 47 岁至 68 岁之间的患者中。与 SCA8 相关的 CTG 重复在 3 名患者中得到扩展。一名患者患有 SCA2，归因于父系遗传的中间等位基因的新生突变。斯科尔斯等人（2000）没有在这组特发性散发性共济失调患者中鉴定出 SCA1、SCA3、SCA7 或 SCA12 突变。在多系统萎缩亚组中未检测到三核苷酸重复扩增。这项研究揭示了 19% 明显特发性共济失调患者的遗传基础。SCA6 是晚发性小脑共济失调中最常见的突变。作者得出结论，应该在所有 40 岁之前发病的散发性共济失调患者中研究共济蛋白三核苷酸扩增，即使该表型对于弗里德赖希共济失调来说是非典型的。

夏尔马等人（2002）使用小池 PCR 分析了来自携带 12 个不同扩展等位基因的受试者外周血 DNA 的 7,190 个个体 FRDA 分子的体细胞变异性。扩展的等位基因显示出体细胞变异性的长度依赖性增加，突变负荷范围为 47% 至 78%。长等位基因（超过 500 个三联体）之间存在强烈的收缩偏差，显示大收缩的频率比扩张的频率高 4 倍。在所有评分的体细胞突变中，5% 涉及超过原始等位基因长度 50% 的收缩，0.29% 涉及完全回复到正常/突变前长度（60 个三联体或更少）。这些观察结果与强直性肌营养不良（DM1; 160900）中 CTG 三联体重复中观察到的强烈扩展偏差形成鲜明对比。从 15 个正常等位基因（8 至 25 个三联体）分析的 6000 多个个体 FRDA 分子中没有检测到体细胞变异。发现具有 44 个不间断 GAA 重复的前突变等位基因不稳定，其大小范围为 6 至 113 个三联体，因此确定了 26 至 44 个 GAA 三联体之间体细胞不稳定的阈值。作者得出的结论是，Friedreich 共济失调中扩增的 GAA 等位基因高度可变，并且具有体内收缩的自然倾向，并且这些特性可能取决于多种因素，包括 DNA 序列、三联体重复长度和未知的细胞类型特异性因素。

夏尔马等人（2004）报道了 2 名无关的迟发性 Friedreich 共济失调患者，他们是复合杂合子，在 FXN 基因中存在明显致病性大的 GAA 扩增和较小的“边界”GAA 扩增。第一个患者有 700 和 44 个 GAA 重复序列的扩增，她在 40 岁出头时出现了共济失调症状。第二名患者进行了 915 和 66 个 GAA 重复序列的扩增，在二十多岁的时候出现了症状。对几种不同组织（包括毛发、皮肤、口腔细胞、外周白细胞和成纤维细胞）的基因组分析显示 44 和 66 重复等位基因的体细胞不稳定性。两名患者的细胞均显示突变负荷增加，即个体 FRDA 分子长度与构成等位基因长度差异超过 5% 的比例。15% 的 GAA-44 细胞和 75% 的 GAA-66 细胞含有重复次数超过 66 个的等位基因。第一位患者的 53 岁无症状兄弟的等位基因为 730 和 37 个 GAA 重复；GAA-37等位基因在体细胞上是稳定的。夏尔马等人（2004）得出结论，边缘扩展的 FRDA 等位基因范围为 44 至 65 个不间断的三联体重复，显示出体细胞变异性，如果在病理受影响的组织中足够大比例的细胞具有引起疾病的扩展，则可能导致疾病表型。因此，对于大量重复扩增和边界扩增而言是复合杂合的人具有增加的疾病发展风险。

为了深入了解 GAA 三联体重复不稳定性，Clark 等人（2004）分析了人类基因组中的所有三联体重复。他们确定，与所有其他三联体重复序列相比，GAA 三联体重复序列具有显着的扩展趋势。89% 的 8 个或更多的 GAA 重复对应到 Alu 元素的 G/A 岛，58% 对应到 Alu 元素 Poly（A）尾。克拉克等人（2004）发现只有 2 个其他 8 个或更多的 GAA 重复序列共享在 FRDA 基因座处看到的中心 Alu 位置。克拉克等人（2004）推测 GAA 重复序列在灵长类基因组进化过程中与 Alu 元件共同进化。

FXN 基因中的致病性 GAA 重复扩增通过抑制转录导致 FXN mRNA 表达降低。Castaldo 等人在 67 名 FRDA 患者的外周血细胞中（2008）使用焦磷酸测序对位于 FXN 基因内含子 1 内、扩展的 GAA 重复序列上游的 5 个 CpG 位点的甲基化状态进行定量分析。与对照组相比，FRDA 患者的甲基化程度增加。每个测试的 CpG 位点均发现显着差异，但 CpG1 和 CpG2 差异最大（患者甲基化程度为 84.45% 和 76.80%，而对照组甲基化程度为 19.65% 和 23.34%）。三联体扩增大小与 CpG1 和 CpG2 甲基化之间存在直接相关性。此外，CpG1 和 CpG2 的甲基化与发病年龄之间存在显着的负相关。卡斯塔尔多等人（2008）得出结论，FXN 基因的表观遗传变化可能导致或促成 FRDA 中的基因沉默。

▼ 基因型/表型相关性

菲拉等人（1996）研究了三核苷酸（GAA）重复长度与 Friedreich 共济失调临床特征之间的关系。FA 等位基因的长度范围为 201 至 1,186 个重复单元。正常等位基因的大小与 FA 中发现的等位基因的大小之间没有重叠。较大和较小等位基因的长度与疾病的发病年龄成反比。菲拉等人（1996）报道称，患有糖尿病和心肌病的 FA 患者的平均等位基因长度显着更高。他们指出减数分裂不稳定性，中值变异为 150 次重复。伊斯纳德等人（1997）检查了 Friedreich 共济失调左心室肥厚的严重程度与 GAA 重复次数之间的相关性。使用 M 型超声心动图测量了 44 名患者的左心室壁厚度，并将其与较小等位基因上的 GAA 扩展大小（267 至 1200 次重复）相关联。发现了显着相关性（r = 0.51，p 小于 0.001），凸显了共济蛋白在调节心脏肥大中的重要作用。

在一项针对 187 名常染色体隐性共济失调患者的研究中，Durr 等人（1996）发现 140 例发病年龄为 2 至 51 ，对于具有 120 至 1,700 个三核苷酸重复的 GAA 扩展是纯合的。大约四分之一的患者尽管是纯合子，但患有非典型弗里德赖希共济失调；他们就诊时年龄较大，腱反射完好。较大的 GAA 扩张与发病年龄较早以及丧失行走能力的时间较短相关。GAA 扩增的大小（尤其是每对等位基因中较小的一个）与心肌病的频率和上肢反射丧失有关。GAA 重复序列在传输过程中不稳定。因此，Friedreich 共济失调的临床谱比以前认识的更广泛，GAA 扩展的直接分子测试对于诊断、预后和遗传咨询很有用。

皮亚内塞等人（1997）提供的数据表明（1） FRDA GAA 重复在减数分裂过程中高度不稳定，（2）收缩数量超过扩展，（3）亲本来源和序列长度都是 FRDA 扩展等位基因变异性的重要因素，（4）收缩或扩张的趋势似乎与特定的单倍型无关。因此，他们得出结论，FRDA 基因变异似乎与其他三联体疾病中发现的变异不同。

比迪昌达尼等人（1997）发现一种非典型 FRDA 表型与白种人家族中疾病进展速度非常缓慢相关。它是由 G130V 错义突变（606829.0005）的复合杂合性和 X25 基因的 GAA 扩展引起的。错义突变 G130V 是 X25 基因中发现的第二个突变，也是第一个与变异 FRDA 表型相关的突变。该突变和另一个报道的错义突变（I154F；229300.0004）位于共济蛋白基因 C 末端高度保守的序列域内。由于 G130V 突变不太可能影响邻近 STM7 基因的前 16 个外显子编码功能性磷脂酰肌醇磷酸激酶的能力，Bidichandani 等人（1997）质疑STM7在Friedreich共济失调中的作用。

由于弗里德赖希共济失调是一种常染色体隐性遗传疾病，因此它没有表现出其他动态突变性疾病中观察到的典型特征，例如预期。蒙罗斯等人（1997）分析了先前通过连锁分析定义的 104 名 FA 患者和 163 名携带者亲属中的 GAA 重复。所有患者均检测到 GAA 扩增，其中大多数（94%）为突变纯合子。他们证明 FA 的临床变异与扩增重复的大小有关：较轻的疾病形式（晚发 FA 和保留反射的 FA）与较短的扩增相关，尤其是与 2 个扩增等位基因中较小的一个相关。不患心肌病也与较短的等位基因有关。在 212 对亲子后代中研究了 GAA 重复的动态。减数分裂不稳定性表现出性别偏差：父系传递的等位基因往往以线性方式减少，这取决于父系扩张的大小，而母系等位基因的大小要么增加或减少。除 1 名晚发 FA 患者外，所有患者均具有 GAA 扩增纯合子；这个特殊的个体对于扩张和另一个未知的突变来说是杂合的。除 1 名保留反射的 FA 患者外，所有患者均表现出轴突感觉神经病变。然而，他们的腱反射的保存表明反射弓的生理通路仍然发挥功能。研究发现迟发性疾病与不存在心肌疾病之间存在密切关系。

德拉蒂基等人（1999）研究了来自澳大利亚东部的 FA 患者的 FRDA1 突变。在研究的 83 人中，78 人是纯合的 GAA 重复序列扩展，而另外 5 人的一个等位基因有扩展，另一个等位基因有点突变。作者提出了一项针对 51 名纯合扩展 GAA 重复患者的详细研究。他们发现两个扩展等位基因中较小的一个的大小与发病年龄、坐轮椅的年龄、脊柱侧凸、振动感受损和足部畸形的存在之间存在关联。然而，较小等位基因的大小与心肌病、糖尿病、本体感觉丧失或膀胱症状之间没有发现显着关联。较大的等位基因大小与膀胱症状和足部畸形的存在相关。

盖莱拉等人（2007）报道了来自 12 个不相关的意大利家庭的 13 名 FA 患者，他们是 GAA 扩展和 FXN 基因小突变的复合杂合子。鉴定出两个错义突变和5个移码或截短突变（参见例如606829.0007；606829.0008）。在所有 13 名患者中，GAA 大小与发病年龄之间存在显着的负相关。在 6 名患者中，发病年龄与残留蛋白水平相关，GAA 大小与残留蛋白水平呈负相关。临床数据与 FXN 突变比 GAA 扩增更严重的假设一致。在具有无效突变和 GAA 扩增的患者中，发病年龄强烈依赖于扩增的大小，这表明残留的蛋白质功能源自扩增的等位基因。

▼ 历史

杜克洛等人（1993）鉴定出包含 D9S5 基因座周围保守序列的转录本。7-kb 转录物对应于指定为 X11（APBA1；602414）的基因，该基因沿与 D9S15 相反的方向延伸至少 80 kb。该基因在大脑（包括小脑）中表达，但在几种非神经元组织和细胞系中未检测到。成年小鼠脑切片的原位杂交显示小脑颗粒层有显着的表达。在脊髓中也发现了表达。该cDNA包含一个编码708个氨基酸序列的开放解读码组，该序列与其他已知蛋白质没有显着相似性，但包含一个独特的、24个残基的推定跨膜片段。根据这些发现，Duclos 等人（1993）认为这个“先锋”基因代表 FRDA 基因。Rodius 等人的进一步研究（1994）排除了 X11 作为 Friedreich 共济失调基因的候选者。

卡瓦哈尔等人（1995）报道了从 FRDA 关键区域分离出一个基因。尽管在转录本中没有检测到突变的证据，但他们将其命名为 STM7（602745）的序列仅代表了通过 Northern 分析和直接测序鉴定出的较短的选择性剪接物种之一。卡瓦哈尔等人（1995）仍然认为该基因是 FRDA 的有力候选者。卡瓦哈尔等人（1996）报道了Campuzano等人描述的X25基因（共济蛋白编码基因）（1996）包括 STM7 的一部分。他们报告说，STM7 和 X25 的转录都是从着丝粒向端粒发生的，报告的 STM7 和 X25 序列并不代表全长转录本，这些基因中的每一个的多个转录本都存在于 Northern 印迹中，并且其中几个转录本的大小相似。卡瓦哈尔等人（1996）还报道，X25/外显子 1 中鉴定的 CpG 岛与 STM7/外显子 16 的 3-prime 末端相隔不到 10 kb。他们进一步证明，与 STM7.1 转录物相对应的重组蛋白具有磷脂酰肌醇- 4-磷酸5-激酶活性。他们指出共济失调毛细血管扩张基因（607585）与磷脂酰肌醇磷酸 3-激酶的催化结构域具有 C 末端相似性。这种同源性以及松本等人的观察（1996）对缺乏 1 型肌醇-1,4,5-三磷酸受体（147265）的小鼠的共济失调表型进行了研究，为构成 Friedreich 共济失调发病基础的磷酸肌醇途径的缺陷提供了支持。

科西等人（1997）的结论是，没有强有力的证据支持 STM7 在 Friedreich 共济失调中的作用，而共济蛋白基因中突变的存在满足了 FRDA 基因所需的所有标准。作为回应，张伯伦等人（1997）提供了额外的数据并陈述了“Cossee 等人。未能对我们最初的观察结果提出合理的解释，也未能提出与我们对数据的解释相矛盾的明确论据。Pandolfo（1997）反驳指出，没有任何数据表明用 RT-PCR 以外的方法存在 STM7/共济蛋白转录物、Friedreich 患者 PIP 激酶活性存在缺陷或存在STM7 的致病突变。Koenig 和 Mandel（1997）在一篇评论文章中指出，有强有力的证据否定共济蛋白外显子是替代 3-prime STM7 外显子的说法，即共济蛋白 cDNA 的结构和无内含子假基因的结构，一些患者中发现的点突变的性质，以及内源性共济蛋白的大小。

▼ 动物模型

库特尼科娃等人（1997）克隆了小鼠共济蛋白的完整编码区，并研究了其在发育和成体组织中的表达模式。他们通过原位杂交分析发现，共济蛋白的表达与弗里德赖希共济失调的神经退行性疾病的主要位点密切相关，但表达模式比疾病病理学预期的更广泛。共济蛋白mRNA主要在代谢率较高的组织中表达，包括肝脏、肾脏、棕色脂肪和心脏。他们表明，小鼠和酵母共济蛋白同源物在其 N 末端结构域中含有潜在的线粒体靶向序列，并且酵母基因的破坏会导致线粒体功能障碍。

科西等人（2000）通过删除 Frda 基因的外显子 4，导致 Frda 基因产物失活，生成了 Friedreich 共济失调的小鼠模型。纯合子缺失导致胚胎在植入几天后死亡；在胚胎吸收过程中没有观察到铁积累，这表明细胞死亡可能是由于与铁积累无关的机制所致。作者认为，人类较温和的表型可能是由于与扩展突变相关的残留共济蛋白表达所致。

通过条件基因靶向方法，Puccio 等人（2001）同时生成了横纹肌共济蛋白缺陷小鼠系和神经元/心肌共济蛋白缺陷系，Seznec 等人（2004）表明，在共济蛋白缺陷的小鼠中，Fe-S酶缺乏发生在4周龄时，在心脏扩张和伴随的左心室肥大发生之前，而线粒体铁积累发生在终末期。抗氧化剂艾地苯醌将共济蛋白缺陷动物的心脏病发病、进展和死亡推迟了1周，但并没有纠正Fe-S酶的缺陷。作者得出的结论是，共济蛋白是 Fe-S 簇生物发生的必要组成部分，尽管不是必需的，艾地苯醌在初级 Fe-S 酶缺陷的下游发挥作用。

蒂尔巴赫等人（2005）破坏共济蛋白在小鼠肝细胞中的表达，产生线粒体功能受损和氧化磷酸化减少的小鼠。这些动物的寿命缩短并出现多发性肝肿瘤。肝脏还表现出氧化应激增加、呼吸受损和 ATP 水平降低，同时含铁硫簇（Fe/S）的蛋白质活性降低，所有这些都通过促进细胞凋亡和增殖而导致肝细胞周转增加。因此，应激诱导性 p38 MAP 激酶（600289）的磷酸化在共济蛋白破坏后受到特别损害。作者假设共济蛋白可能充当哺乳动物中的线粒体肿瘤抑制蛋白。

舍恩菲尔德等人（2005）对共济蛋白缺陷的小鼠心脏组织、肝组织和心肌细胞进行微阵列分析，观察到转录本下调与上调的比例接近 2:1，并且转录变化位于线粒体。结合共济蛋白缺陷细胞和组织的所有小鼠和人类微阵列数据，最一致减少的转录物是血红素途径的线粒体粪卟啉原氧化酶（CPOX；121300）和成熟T细胞增殖1（酵母COX23的同源物），它被认为起到线粒体金属伴侣的作用。定量 RT-PCR 研究证实小鼠心脏中 Isu1（ISCU; 611911）、CPOX 和亚铁螯合酶在 10 周时显着下调。突变细胞对氨基乙酰丙酸盐依赖性毒性具有抵抗力，细胞原卟啉 IX 水平升高，线粒体血红素 a 和血红素 c 水平降低，细胞色素氧化酶活性降低，表明原卟啉 IX 和血红素 a 之间存在缺陷。突变体和对照中的铁螯合酶活性相似，而突变体中的锌螯合酶活性略有升高，这支持了亚铁螯合酶金属特异性改变的想法。作者认为，共济蛋白缺乏可能会导致血红素途径后期出现缺陷。由于共济失调症状出现在血红素缺乏的其他疾病中，作者认为在共济蛋白缺陷细胞中观察到的血红素缺陷可能是病理生理过程的主要原因。

安德森等人（2005）利用RNA干扰（RNAi）抑制果蝇共济蛋白同源物（Dfh）并观察到。幼虫和成虫具有不同的表型，导致巨大的长寿幼虫和有条件的短命成虫。果蝇共济蛋白沉默了成虫而非幼虫中差异失调的铁蛋白表达，沉默周围神经系统中的 Dfh（弗里德赖希病理学的一个具体焦点）允许幼虫正常发育，但显着缩短了成虫的寿命。相比之下，运动神经元中的 Dfh 沉默对幼虫或成虫都没有有害影响。最后，Sod1（147450）、Sod2（147460）或 Cat（115500）的过表达并不能抑制 Dfh 缺陷果蝇成功完成羽化的失败，表明氧化应激在该表型中的作用很小。

克拉克等人（2007）发现携带扩展的人类 FXN GAA 重复序列（190 或 82 个三联体）的转基因小鼠表现出组织特异性和年龄依赖性体细胞不稳定性，特别是在小脑和背根神经节中。GAA（190）等位基因在 2 个月时表现出一定的不稳定性，在 12 个月时表现出显着的扩增，略大于 GAA（82），表明体细胞不稳定性也与重复长度相关。增殖组织中的重复扩增水平较低，表明 DNA 复制本身不太可能是年龄依赖性扩增的主要原因。

安德森等人（2008）表明，H2O2 清除剂的异位表达抑制了 FRDA 果蝇模型中与共济蛋白缺乏相关的有害表型。相比之下，用超氧化物清除剂进行增强则没有效果。内源性过氧化氢酶（CAT; 115500）的增强可恢复活性氧敏感的线粒体乌头酸酶（ACO2; 100850）的活性并增强对 H2O2 暴露的抵抗力，而这两者均因共济蛋白缺乏而减弱。安德森等人（2008）的结论是，H2O2 是果蝇共济蛋白缺陷引起的表型的重要病理底物。

科波拉等人（2009）对共济蛋白缺陷小鼠模型中的心脏和骨骼肌进行了微阵列分析，发现了骨骼肌脂肪生成增加和心脏纤维类型组成改变的分子证据，这与胰岛素抵抗和心肌病一致，分别。由于已知过氧化物酶体增殖物激活受体 γ（PPARG; 601487）通路可调节这两个过程，因此作者推测该通路的失调可能在济共蛋白缺乏症中发挥关键作用。他们在共济蛋白缺陷的细胞和动物模型以及具有明显胰岛素抵抗的 FRDA 患者的细胞中证明了 PPARG 共激活因子 Pgc1a（PPARGC1A; 604517）和转录因子 Srebp1（SREBF1; 184756）的协调失调。PPAR-γ 通路的基因调节影响体外共济蛋白水平，支持 PPAR-γ 作为 FRDA 的潜在治疗靶点。

▼ 等位基因变异体（9 个精选示例）：

.0001 FRIEDREICH ATAXIA
保留反射的 FRIEDREICH ATAXIA，包括
FXN、（GAA）n 重复扩展、IVS1

Campuzano 等人研究的 74 名 FRDA（229300）患者中，有 71 名患者发生了共济蛋白基因第一个内含子中的 GAA 三联体重复扩增 200 至 900 个拷贝（1996）。在未受影响的个体中，三联体重复扩增数量在 7 到 20 个单位之间。

Coppola 等人在 101 名 X25 基因内 GAA 扩增纯合的 FRDA 患者中（1999）发现来自 8 个家庭的 11 名患者患有 FRDA，并伴有下肢反射保留（FARR；参见 229300）。FARR 患者中较小等位基因的平均大小显着较小（408 +/- 252 vs 719 +/- 184 GAA 三联体）。

.0002 弗里德里希共济失调
FXN，LEU106TER

Campuzano 等人在患有 Friedreich 共济失调（229300）的法国家庭的 2 名受影响成员中（1996）鉴定了 FRDA 扩展重复序列（606829.0001）的复合杂合性和外显子 3 中将亮氨酸（TTA）更改为终止子（TGA）的 T 至 G 颠换。L106X突变来自父亲；携带扩展的另一个等位基因来自母亲。

.0003 弗里德里希共济失调
FXN，IVS3，AG，-2

坎普萨诺等人（1996）在患有 Friedreich 共济失调（229300）的西班牙家族成员中发现 FRDA 扩展重复序列（606829.0001）存在复合杂合性，并且 A 到 G 的转变破坏了第三个内含子末端的受体剪接位点。

.0004 弗里德里希共济失调
FXN，ILE154PHE

坎普萨诺等人（1996）研究了来自 3 个不同意大利家族的 5 名 Friedreich 共济失调患者（229300），并发现外显子 4 中从异亮氨酸 154 变为苯丙氨酸。这些患者的 FRDA 扩展重复序列（606829.0001）是杂合的。在对同一意大利南部人群进行的 417 个染色体检查中，发现有 1 个发生了这种 I154F 突变。该位置的异亮氨酸在物种间高度保守（Koutnikova 等人（1998）将此突变称为 ILE151PHE。）

单等人（2007）表明I145F突变不影响HEK293T细胞转染后FXN蛋白的表达。然而，I145F 干扰 FXN 与 ISD11（LYRM4；613311）的相互作用。

.0005 弗里德里希共济失调
FXN, GLY130VAL

比迪昌达尼等人（1997）在患有变体 Friedreich 共济失调（229300）的 3 个同胞中发现了 GAA 三联体重复扩增的复合杂合性（606829.0001）和新的错义突变 G130V。6 名同胞中有 3 名受到影响：男性 42 ，男性 39 ，女性 35 岁。疾病在青少年时期发病，开始时下肢无力，随后在接下来的 20 年里逐渐进展。两兄弟仍然可以行走，使用拐杖或助行器，过着富有成效的工作生活。他们的上肢受影响程度比腿部要轻，并且没有几个关键体征。他们的四肢远端感觉丧失，轻度至中度运动无力，位置感和振动感受损，以及反射减弱或无反射。1 名兄弟也出现双侧巴宾斯基征。没有萎缩，肌张力正常。值得注意的是，没有出现构音障碍，协调能力要么受到轻微影响，要么正常。神经传导研究显示运动传导速度减慢并且缺乏感觉诱发反应。磁共振成像（MRI）显示颈脊髓萎缩。未检测到心脏异常。血糖水平接近升高，5 小时葡萄糖耐量测试显示轻度葡萄糖不耐症。与她的两个哥哥相比，姐姐的身体更加残疾（Koutnikova 等人（1998）将此突变称为 GLY127VAL。）

通过对已描述有 G130V 突变的 4 个家族进行单倍型分析，Delatycki 等人（1999）发现结果表明有一个共同的创始人。

Shan 等人使用转染的 HEK293T 细胞（2007）表明G130V突变干扰FXN蛋白表达。

.0006 弗里德里希共济失调
FXN，MET1ILE

Zuhlke 等人在 3 个孤立家庭中（1998）发现患有 Friedreich 共济失调（229300）的个体是 FXN 基因起始密码子的重复扩展（606829.0001）和 ATG-to-ATT（met1-to-ile; M1I）突变的复合杂合子。使用 6 个多态性染色体 9 标记进行单倍型分析，显示 3 个具有点突变的染色体中有 2 个的单倍型完全一致；第三个案例显示出部分一致性，可能代表单个重组事件。人们怀疑有共同的祖先。HBB 基因（141900.0430）中的 M1I 起始密码子突变被描述为 β-0-地中海贫血的原因，OAT 基因（258870.0001）中的 M1I 起始密码子突变被描述为脑回萎缩的原因，PAH 基因（261600.0048）中的 M1I 起始密码子突变被描述为脑回萎缩的原因。苯丙酮尿症，以及 PLP 基因（312080.0015）中作为 Pelizaeus-Merzbacher 病的病因，但在所有这些实例中，核苷酸变化代表了 ATG 到 ATA 的转变。

.0007 弗里德里希共济失调
FXN, TRP173GLY

Cossee 等人在 2 名无关的 Friedreich 共济失调患者（229300）中（1999）发现 FXN 基因的外显子 5a 发生了 TGG 到 GGG 的变化，导致 trp173 到 gly（W173G）的取代。

盖莱拉等人（2007）在来自 3 个不相关的意大利血统家族的 FA 患者中，在与 GAA 扩展（606829.0001）的复合杂合性中鉴定出 517T-G 颠换，导致 W173G 取代。所有患者均患有严重的疾病，且发病相对较早且存在心肌病。

Shan 等人使用转染的 HEK293T 细胞（2007）表明 W173G 突变干扰 FXN 蛋白表达。

.0008 弗里德里希共济失调
FXN，1-BP DEL，157C

盖莱拉等人（2007）在来自 4 个不相关的意大利血统家族的 Friedreich 共济失调（229300）患者中，在复合杂合性中鉴定出 FXN 基因中的 1-bp 缺失（157delC）与 GAA 扩展（606829.0001）。1-bp 缺失导致密码子 75 处的蛋白质发生移码和提前终止。其中三名重复扩增次数超过 700 次的患者在 10 岁时发病。第四名患者有 170 次重复，发病年龄为 32 岁。

.0009 弗里德里希共济失调
FXN，6-BP DEL/15-BP INS，NT371

在 2 名患有快速进展且严重的弗里德赖希共济失调（229300）的同胞中，Evans-Galea 等人（2011）鉴定了 FXN 基因（606829.0001）中 1,010 个重复的 GAA 扩展和外显子 3（c.371_376del6ins15）中的缺失插入突变的复合杂合性。预计缺失-插入突变会将氨基酸位置 124 至 127 从 DVSF 更改为 VHLEDT，从而使共济蛋白从 211 个残基增加到 214 个残基。突变蛋白如果表达，将具有改变的酸性斑块，从而损害 FXN 与铁以及与铁硫簇组装因子的相互作用。一名同胞在 4 岁时发病，并在 8 岁时开始坐轮椅。另一名同胞在 5 岁时发病，在 10 岁时开始坐轮椅。两人均患有肥厚性心肌病、构音障碍、脊柱后凸、关节范围缩小、痉挛和手部功能减弱。其他特征包括糖尿病和眼功能异常。一名患者于 20 岁时死亡。