锥杆营养不良 16; CORD16

早期黄斑受累的视网膜营养不良

此条目中代表的其他实体：

色素性视网膜炎 64，包括在内；RP64，包括在内

有证据表明视网膜营养不良，包括一种锥杆营养不良（CORD16）和一种色素性视网膜炎（RP64），可能是由基因纯合或复合杂合突变引起的C8ORF37基因（CFAP418；614477）在染色体8q22上。

C8ORF37突变还可引起Bardet-Biedl综合征（BBS21; 617406），其中视网膜营养不良与其他特征相关。

有关锥杆营养不良（CORD）的一般表型描述和遗传异质性讨论，请参见 120970；有关视网膜色素变性（RP）的类似讨论，请参见 268000。

▼ 说明

视锥细胞营养不良（CORD）和色素性视网膜炎（RP）是临床和遗传上重叠的异质性视网膜营养不良。RP 最初的特点是视杆细胞感光功能障碍，导致夜盲症，随后进行性视杆细胞和视锥细胞感光细胞营养不良，导致中周边视力丧失、管状视力，有时甚至失明。与 RP 相比，CORD 的特点是最初丧失视锥细胞感光器，随后或同时丧失视杆细胞感光器。大多数情况下，这种疾病在小学时期变得明显，症状包括畏光、视力下降（伴或不伴眼球震颤）、色觉缺陷和中央视野敏感性下降。由于视杆细胞也参与其中，因此可能会发生夜盲症和周边视力丧失。CORD的诊断主要基于视网膜电图（ERG）记录，其中视锥细胞反应比视杆细胞反应降低更严重，或与视杆细胞反应同等降低（Estrada-Cuzcano等人总结，2012）。

▼ 临床特征

Estrada-Cuzcano 等人（2012）研究了 4 个患有视网膜营养不良的无亲属关系的近亲家庭。2个家庭的4名患者被诊断为视锥杆营养不良，2个家庭的2名患者被诊断为视网膜色素变性并早期黄斑受累。就诊时的年龄范围从婴儿期到十几岁。所有患者均表现出黄斑早期受累，导致幼年时中心视力丧失：无一患者视力优于20/60，1名患者仅有光感。所有患者均显示视网膜血管变细，CORD患者颞部视盘苍白和一些色素聚集，而RP患者则有骨针样色素沉着和蜡样视盘。2 名 RP 患者和 2 名 CORD 患者中，视网膜电图（ERG）无法记录视杆细胞和视锥细胞模式；在另外 2 名 CORD 患者中，锥体模式无法记录，杆体记录严重减少。一对患有 CORD 的兄妹也患有轴后多指症：每个人的右手或脚上分别有一个额外的手指或脚趾。

Ravesh等人（2015）报告了来自巴基斯坦血统的2个无关家族（MA13和MA48）的5例分离性RP患者。所有受影响的个体均患有早发性 RP，并在 20 岁至 30 岁之间出现中度至重度视力丧失。MA13 家族的先证者的全视野 ERG 无法记录，MA48 家族的 1 名患者瞳孔反应迟缓，与严重的 RP 一致，视网膜功能最低。在检查的患者中未观察到眼外表现。

Katagiri et al.（2016）描述了一对在童年时期视力丧失的日本兄妹。两名患者分别在 43 岁和 37 岁时进行初次检查，结果显示视力严重下降、高度近视、脉络膜视网膜变性伴黄斑萎缩、视野严重狭窄以及无法记录的 ERG 反应。此外，姐姐患有严重的核性白内障，弟弟患有核性白内障和囊下白内障。随访期间视网膜变性和视野缩小不断进展。两名患者均未表现出肥胖、多指、肾功能障碍、心血管疾病、高脂血症或糖耐量受损。Katagiri 等人（2016）指出，这种早发性视网膜营养不良不能被归类为 RP 或 CORD，因为最初就诊时存在严重的视网膜变性，并且据报道视力丧失和夜盲症发生在同一患者中。童年时期。

Rahner 等人（2016）报道了 2 名摩洛哥裔姐妹患有 CORD 并伴有轴后多指，但没有 BBS 的其他特征。视力受损首次出现在 5 至 6 岁时，ERG 在生命的第二个十年显示视锥反应缺失，视杆反应显着降低。图案视觉诱发电位显示黄斑功能严重下降，色觉明显受损。光学相干断层扫描显示双侧黄斑严重变薄。姐姐的眼底镜检查显示视神经盘苍白，视网膜血管轻度变细，视网膜色素上皮萎缩，周围有针状色素沉着沉积。在妹妹中，仅观察到周边有零星的圆形色素变化。姐姐还表现出双脚和左手的轴后多指畸形，而妹妹仅左脚患有轴后多指畸形。

▼ 分子遗传学

Estrada-Cuzcano等人（2012）对来自近亲家庭、患有早期黄斑色素性视网膜炎的先证者进行了全基因组纯合性作图，随后进行了靶向二代测序，并鉴定出C8ORF37基因中的纯合性无义突变（614477.0001）在染色体 8q22.1 上。对15个患有视网膜营养不良的近亲家系的C8ORF37分析显示，来自3个家系的受影响个体分别有1个剪接位点纯合性和2个错义突变，其中2个患有视锥杆营养不良（614477.0002；614477.0003）和1个带RP（614477.0004）。其中 1 个家庭的两名受影响的兄弟姐妹也患有轴后多指症；Estrada-Cuzcano等人（2012）指出Bardet-Biedl纤毛病综合征（209900）还包括多指畸形和视网膜营养不良。

Ravesh等人（2015）对巴基斯坦起源的RP近亲家系（MA48）中的候选基因C8ORF37进行了测序，该基因先前与视网膜营养不良有关，位于染色体8上大约14.4-Mb的纯合区间内，并鉴定了一个基因的纯合性。 3名受影响兄弟均出现剪接位点突变（614477.0005）。巴基斯坦起源的另一个RP家族（MA13）的全外显子组测序显示C8ORF37（W185X；W185X；614477.0006）在受影响的姐妹和兄弟中。这两种突变均随各自家族的疾病而分离，并且在 ExAC 数据库的 8,244 个南亚外显子组中均未发现这两种突变。

Katagiri 等人（2016）通过对一个日本家庭的全外显子组测序（其中兄弟姐妹患有早发性严重视网膜变性，无法归类为 RP 或 CORD），鉴定出剪接位点突变和 1 的复合杂合性。 C8ORF37 基因中的 -bp 缺失。

在一个患有 CORD 和轴后多指畸形的摩洛哥血统家庭中，Rahner 等人（2016）鉴定了 3 个纯合性区域，这些区域存在于 2 个受影响的姐妹中，但不存在于其未受影响的同胞中，并获得了该家庭中预期的最大 lod 得分, 2.6，对于所有 3 个区域。对位于纯合区间内的唯一隐性 CORD 相关基因 C8ORF37 进行序列分析，揭示了受影响姐妹中剪接位点突变的纯合性（614477.0008）。该突变以杂合性形式存在于他们的表亲父母和其他 13 名未受影响的家庭成员中，并且在千人基因组计划数据库中未发现。Rahner et al.（2016）回顾了之前报道的 C8ORF37 突变患者，指出在患者表现出与轴后多指症相关的 CORD 的两个家族中，受影响的个体在剪接供体和剪接受体位点均存在涉及内含子 1 的剪接位点突变， 分别。然而，作者发现突变位置与 RP 或 CORD 的眼部表型之间没有相关性。