肾发育不良/发育不全 1；RHDA1
肾发育不全
肾发育
肾发育不全
遗传性肾发育不全；人力资源管理局
肾发育不良/发育不全-1（RHDA1）是由染色体10p13上ITGA8基因（604063）纯合或复合杂合突变引起的。
▼ 说明
肾发育不全/发育不全属于一组围产期致死性肾脏疾病，包括双侧肾发育不全、单侧肾发育不全伴对侧发育不良（URA/RD）和严重梗阻性尿路病变。肾发育不全是肾脏和泌尿道先天性异常中最严重的一种（CAKUT；610805），通常会导致子宫内或围产期死亡。已有文献记载，双侧肾发育不全或发育不全与单侧肾发育不全、肾发育不良或肾发育不全合并肾发育不良共存的家族，表明这些病症可能属于致病连续谱或表型谱（Joss et al., 2003 总结；亨伯特等人，2014）。
肾发育不良/发育不全的遗传异质性
另见RHDA2（615721），由染色体8p22上的FGF20基因（605558）突变引起；RHDA3（617805），由染色体18q11上的GREB1L基因（617782）突变引起；RHDA4（619887），由染色体10q25上的GFRA1基因（601496）突变引起。
▼ 临床特征
子宫内双侧肾发育不全会导致羊水过少，受影响的婴儿在出生时就会出现一种特征性的面部表型，称为“Potter 面容”。Potter（1946）在患有双侧肾发育不全或其他肾脏异常的新生儿中描述了这种关联。 ，包括肾发育不全、发育不良、发育不全或多囊性疾病。典型的“波特脸”的特征是眼睛距宽、鼻子扁平、下巴后缩、耳朵大且位置低且缺乏软骨。这些婴儿的特征表型与肾脏异常的起源无关，是由于羊水量减少和随之而来的胎儿运动受限造成的。因此，“波特综合征”（还包括肺发育不全和马蹄内翻足）并不是一个独特的病因实体，并且可能有不同的起源（Schmidt 等人总结，1982）。
Hack等人（1974）报道了两名伊拉克犹太兄弟患有双侧肾发育不全。未受影响的父母没有亲属关系。两个婴儿均表现出典型的波特面部发育不全，并在出生后不久死亡。
Schmidt等人（1982）报告了23个家庭患有严重肾脏疾病的胎儿的超声检查结果。大多数人患有持续性羊水过少、肾功能严重下降或缺失，以及波特综合征的特征，包括面部畸形和马蹄足。诊断包括双侧肾发育不全、单侧肾发育不全和对侧肾发育不良、肾发育不良伴多囊肾和泌尿生殖道变形、双侧肾发育不全、囊性发育不良或多囊肾病。Schmidt et al.（1982）指出，受影响最严重的婴儿通常在出生后数小时至数天内死亡。
Yates et al.（1984）报道了双侧肾发育不全的同卵双胞胎女孩。父母没有血缘关系。这对双胞胎在怀孕36周时出生，呈臀位，羊水很少。两人均在围产期死亡。两人都有波特脸、铲子般的大手和马蹄内翻足。尸检显示双侧肾发育不全，输尿管和膀胱完全缺失，肺部发育不良。输卵管和子宫发育不全，但卵巢和女性外生殖器正常。
Monn和Nordshus（1984）报道了一个家族，其中3代有4人患有遗传性肾发育不全。在 2 名受影响成员中，观察到带有输尿管残余物的小组织芽。正常肾脏有最小的代偿性肥大。
Roodhooft等（1984）通过灰度超声检查对41名双侧肾发育不全、双侧严重发育不全或一肾发育不全、另一肾发育不全的指标患者的71名父母和40名同胞进行了评估。111 名一级亲属（9%）中有 10 名（9%）发现无症状肾脏畸形，最常见的是单侧肾发育不全。682 名成人中肾发育不全的发生率为 4.5%，而肾发育不全的发生率为 0.3%（p 小于 0.004）。
Bankier等（1985）在1961年至1980年对澳大利亚维多利亚州221名围产期致死性肾病患者进行的一项以人群为基础的家庭研究中，观察到134例双侧肾发育不全（BRA），34例单侧肾发育不全。伴另一侧肾发育不良（URA/RD）、双侧肾发育不良（BRD）42例、肾发育不全11例。当指示病例患有 BRA 和泌尿生殖系统缺陷时，同胞中出现频率最高（8%）。当 BRA 是先证者多发性畸形综合征的一部分时，尽管 40 人中有 5 人（12.5%）有相似的畸形模式，但没有一个同胞患有 BRA。研究结果证实BRA和URA具有遗传相关性。
Selig等人（1993）报道了一个家族，其中4个连续的后代患有先天性致死性肾脏疾病的组合，包括双侧肾发育不良、继发于尿道梗阻的巨囊症以及伴有肾发育不全的肾畸形。父母没有血缘关系，肾脏超声检查显示两人都有两个正常的肾脏。
Humbert等（2014）报道了一个源自塞尔维亚和西班牙的罗姆吉普赛大近亲家庭，其中3对夫妇因羊水不足导致双侧肾发育不全（与Potter序列相关）而终止妊娠1~4次，其特征为面部畸形、肺发育不全和畸形足。在另一个来自西非的无关家庭中，2名同胞也受到类似的影响：一名胎儿因双侧肾发育不全伴羊水不足而在妊娠24周时自然流产，一名男孩因双侧肾发育不全和隐睾而围产期死亡。
▼ 命名法
Buchta 等人（1973）创造了遗传性肾“发育不良”这一术语，它结合了术语发育不良和发育不良。
▼ 遗传
在Humbert et al.（2014）报道的家系中，RHDA作为常染色体隐性遗传。
Madisson（1934）报道了同胞双侧肾发育不全。
Baron（1954）描述了一个家庭中连续两个婴儿的双侧肾脏发育不全。
Davidson 和 Ross（1954）注意到 6 对双胞胎中只有 1 人双侧肾脏缺失。
Kohn and Borns（1973）和Zonana et al.（1976）各自描述了一位具有单肾的父亲和患有双侧肾发育不全的后代。
▼ 诊断
产前诊断
Schmidt等（1982）报告了23个家庭通过超声检查对肾脏疾病进行产前诊断。
Morse et al.（1987）报道了 3 个连续同胞的双侧肾发育不全。对父母和幸存孩子的肾脏超声检查结果均正常。产前使用超声诊断两次复发的 BRA，尸检证实了其他正常胎儿的诊断。
Bankier等人（1988）警告说，不能依靠对患有围产期致命性肾病的后代的父母进行肾脏超声检查来排除可能导致后来出生的同胞复发的基因型的存在。因此，怀孕期间受影响的夫妇应在妊娠 16 至 18 周期间对后续妊娠进行超声筛查。
▼ 细胞遗传学
Joss 等人（2003）描述了在妊娠 29 周时通过超声诊断的胎儿双侧肾发育不全的情况。双侧肾组织缺失和羊水量极少是诊断的基础。32周时进行了引产，婴儿出生后不久就死亡了。他具有波特序列的典型特征，包括扁平的鼻子、大而扁的耳朵、摇杆底部的脚以及躯干和四肢上明显的皮肤松弛。发现从头易位（1;2）（q32;p25）。
待定确认
Sanna-Cherchi et al.（2012）检查了192名肾发育不全（RHD）患者的大的罕见拷贝数变异（CNV）的负担，包括肾发育不全、发育不全、发育不全和发育不良。他们在 2 个孤立队列的 330 例 RHD 病例中重复了研究结果。与 4,733 名种族匹配的对照相比，RHD 病例的 CNV 分布显着偏向于较大的基因破坏事件（p = 4.8 x 10（-11））。这种过量可归因于已知的和新的（即不存在于任何数据库或文献中）基因组疾病。总共，522 例 RHD 病例中的 55 例（10.5%）携带 34 种不同的已知基因组疾病，而在 13,839 名对照人群中仅 0.2% 检测到这些疾病（p = 1.2 x 10（-58））。另外 32 例（6.1%）RHD 病例含有大型基因破坏性 CNV，这些 CNV 在 13,839 名对照人群中不存在或极为罕见，揭示了该性状的 38 种潜在的新颖或罕见基因组变异。HNF1B（189907）基因座和 DiGeorge/velocardiofacial 基因座（参见 192430）的缺失最为常见。然而，大多数疾病是在单个个体中检测到的。22.5% 的多发畸形个体和 14.5% 的孤立性尿路缺陷个体中检测到基因组疾病；14 人携带 2 个或更多诊断性或罕见 CNV。引人注目的是，在 RHD 队列中检测到的大多数已知 CNV 疾病以前都与发育迟缓或神经精神疾病有关。高达 16.6% 的肾脏畸形患者的分子诊断结果可归因于拷贝数紊乱，这表明肾脏畸形是致病性基因组失衡的前哨表现。Sanna-Cherchi et al.（2012）得出结论，应该对患有严重肾脏疾病的个体进行CNV分析，以做出特定的综合征诊断并评估后期发育迟缓的可能性。
▼ 分子遗传学
Humbert等人（2014）在3个患有双侧肾发育不全/发育不全-1的罗姆吉普赛血统胎儿中鉴定出ITGA8基因中的纯合剪接位点突变（604063.0001），预计会导致功能丧失。这些胎儿是来自塞尔维亚和西班牙的一个罗姆吉普赛血缘大家庭的后代；其他几个胎儿也受到了类似的影响，但他们的 DNA 没有被研究。该突变是通过全外显子组测序在第一个胎儿中发现的，并通过桑格测序得到证实。另外 2 个受影响的胎儿是突变纯合子，1 个未受影响的母亲是突变杂合子。对另一个具有相似表型的受影响家族进行全外显子组测序，发现 ITGA8 基因（604063.0002 和 604063.0003）存在复合杂合突变，这些突变被证明会导致蛋白质功能丧失。Humbert et al.（2014）指出Itga8缺失小鼠也表现出肾发育不全（Muller et al., 1997），进一步支持了这些家族的发现。
关联待确认
有关肾发育不良/发育不全与 SLIT3 基因变异之间可能存在的关联，请参见 603745.0001。
▼ 动物模型
输尿管上皮和后肾间质之间的诱导相互作用对于肾脏形态发生至关重要。Muller等（1997）利用免疫组织化学方法证明，在小鼠中，整联蛋白α-8/β-1（ITGB1; 135630）在许多发育器官中表达，特别是在肾脏中，在与经历分支形态发生的上皮细胞片接壤的间充质细胞中表达。通过基因打靶，他们培育出了缺乏α-8基因的小鼠。由于输尿管芽向后肾间质的生长减少、输尿管上皮在间质内的分支减少以及肾间质细胞的上皮化缺陷，突变小鼠的肾脏形态发生出现严重缺陷。Muller等人（1997）得出结论，ITGA8/ITGB1在肾脏形态发生过程中上皮间质相互作用中发挥着至关重要的作用。
▼ 历史
Wiedemann（1994）简要介绍了伊迪丝·波特（Edith Potter，1901-1993）的传记，她在芝加哥产科医院担任病理学家超过30年。
Bain等（1964）指出，“波特综合征”常见于肾脏正常但羊水长期漏出的婴儿；波特综合征并不是肾脏异常的特征。
Scott和Goodburn（1995）发现，在尸检的具有波特综合征特征的中期或晚期妊娠胎儿中，50%没有肾脏畸形。绒毛膜羊膜炎的发生率较高，提示羊水过少的机制是隐匿性羊水漏。
Schmidt 等人（1952）报告的患有肾发育不全的两个姐妹属于后来描述（Winter 等人，1968）的一个家庭，该家族有 4 个姐妹患有一种综合征，除了肾发育不全或发育不全之外，还表现出阴道闭锁和耳小骨异常（见267400）。
