肌张力障碍 6，扭转；DYT6
扭转肌张力障碍，成人发病，混合型
这种形式的扭转肌张力障碍（DYT6）是由染色体 8p11 上 THAP1 基因（609520）的杂合突变引起的。
▼ 说明
Dystonia-6 是一种常染色体显性运动障碍，其特征是早期累及颅面肌，继发性普遍累及手臂，以及导致言语困难的喉部肌张力障碍（Djarmati 等人综述，2009）。
Blanchard et al.（2011）对dystonia-6和THAP1基因进行了综述。
▼ 临床特征
Almasy等（1997）对2个无明显相关性的门诺派家族的特发性扭转肌张力障碍（ITD）进行了临床和遗传学分析。在 220 名家庭成员中，总共确定了 15 名明确受影响的人。由于染色体9q34上的TOR1A基因（605204）突变，一些受影响的人的表型与DYT1（128100）患者的表型无法区分。然而，这些患者的平均发病年龄较晚（18.9岁 vs 13.6岁），且受影响的身体部位分布与DYT1突变患者不同。在携带 DYT1 突变的患者中，症状始于肢体，然后扩散到其他肢体和轴向肌肉组织，喉部肌肉很少受到影响。相比之下，门诺派家族的患者中约有一半出现颅骨或颈部受累，而那些出现肢体症状的患者后来出现颅骨或颈部症状。在 2 例病例中，症状仍然局限于局部。Muller等（1998）将这两个家族中观察到的肌张力障碍类型命名为混合型成人发病的ITD，或肌张力障碍6（DYT6）。
Saunders-Pullman 等人（2007）报告了 Almasy 等人（1997）报告的家庭的后续行动，并确定了第三个受影响的阿米什门诺派家庭。平均发病年龄为16岁（范围为5岁至38岁），超过一半的患者在16岁之前出现症状。肌张力障碍最有可能始于手臂，尽管许多人的首发症状涉及颅骨肌肉，如喉、舌头、面部肌肉或颈部。腿部很少首先受到影响。几乎所有患者都有一定程度的进展到其他身体区域，但最终分布差异很大，包括局灶性肌张力障碍、节段性肌张力障碍和全身性或多灶性肌张力障碍。超过一半的患者言语受到严重影响。外显率下降（约60%）。
Fuchs等人（2009）报道了一个有部分德国血统的家庭，其中4人患有常染色体显性肌张力障碍。发病年龄为9至14岁。三名受影响的个体患有全身性肌张力障碍，影响面部、下巴、舌头、颈部、手臂、腿和躯干，而第四名个体患有节段性肌张力障碍，仅影响下脸和下巴。
Bressman et al.（2009）报道了来自9个无亲缘关系的北美家族的19个个体，主要是欧洲混血血统，并通过遗传分析证实了DYT6。大多数人在童年或青少年时期出现手臂肌张力障碍，或同时出现手臂、腿部、颈部或舌头。其中三例是在成年后发病的。肌张力障碍往往变得普遍，19 例中有 12 例报告多灶性分布，特别是颅肌和言语受累。女性比男性更容易受到影响。遗传与常染色体显性遗传一致，但外显率降低。
Clot et al.（2011）在来自法国、欧洲国家和北非的113名原发性肌张力障碍受试者中，发现了5名指标患者（4.5%）的THAP1基因杂合突变。两个指示病例的家庭成员患有该突变；在一个家庭中，其中一名亲属受到影响，另一名则没有症状。突变携带者的中位发病年龄为12.5岁（范围9～20岁），肌张力障碍最常见的发病部位是颈部（4/6）。病程中，5名患者出现颅肌和上肢受累，4名患者出现言语障碍。4 名患者在中位病程 20 年后出现全身性肌张力障碍，但 1 名患者的肌张力障碍仍然是节段性的，而另一名患者的肌张力障碍仍然是局灶性的。两名患者出现肌阵挛性抽搐，并伴有肌张力障碍。在颈部或颅肌开始出现肌张力障碍的患者中，突变频率上升至 12%。
神经放射学研究
Carbon等人（2004）利用PET扫描发现，与各自的非显性基因携带者相比，DYT1和DYT6的显性基因携带者在前补充运动区和顶叶联合皮质中具有双侧代谢亢进。DYT1携带者作为一个整体表现出下小脑和壳核的代谢增加，而前扣带回的代谢减少。相比之下，DYT6携带者作为一个整体表现出壳核代谢低下和颞叶皮层代谢亢进。Carbon等人（2004）得出结论，肌张力障碍一般是一种由感觉运动整合破坏驱动的“运动准备”疾病，但独特的代谢异常，特别是皮质下结构的异常，表明基因型特异性差异。
Carbon等人（2009）使用PET扫描和放射性标记的雷氯必利发现，21名DYT1个体（包括12名非表现型携带者和9名表现型携带者）以及12名DYT6个体（包括4名非表现型和4名DYT6携带者）中尾状核和壳核DRD2（126450）的可用性显着降低。 8 名明显携带者，而对照组为 13 名。两组中显性突变携带者和非显性突变携带者之间没有显着差异，但 DYT6 突变携带者比 DYT1 突变携带者的减少幅度更大。使用严格阈值的基于体素的分析表明，外侧壳核和右腹外侧丘脑受影响最严重，DYT6 携带者再次比 DYT1 携带者受影响更大。此外，DYT6 携带者比 DYT1 携带者表现出后壳核的减少显着更大。Carbon等人（2009）强调，显性突变携带者和非显性突变携带者之间没有差异，这表明多巴胺神经传递的改变是临床症状发生的易感因素，但可能需要额外的损伤才能表现出来。
▼ 测绘
通过门诺家族连锁分析，Almasy et al.（1997）将DYT6基因定位到8p21-q22，“M”家族中的标记D8S1797在theta = 0.0处的最大lod得分为3.69，“家族”中的标记D8S1797为2.11。 C，D8S1797 的综合对数值为 5.80。在两个家族受影响的成员中，整个候选区域的推断单倍型是相同的，这表明存在创始人效应和共同突变。
Saunders-Pullman 等人（2007）在 Almasy 等人（1997）报道的 DYT6 家族中发现了更多受影响的成员，并报道了另一个患有该疾病的阿米什家族。连锁分析将基因座细化至染色体 8 着丝粒周围标记 D8S2323 和 D8S2317 之间的 23-cM 候选区域。家谱来源表明两个家族之间有 5 个共同祖先对，其中 4 个也为第三个家族所共有，这表明创始人效应。最近的一对阿米什夫妇是所有家庭独有的共同祖先，他们的丈夫出生于 1791 年。分子分析排除了该地区 7 个候选基因的突变。
▼ 异质性
Saunders-Pullman et al.（2007）鉴定了2个患有原发性扭转肌张力障碍的阿米什-门诺家族，这些家族没有对应到染色体8p上的DYT6基因座。该表型与 DYT6 患者的不同之处在于发病年龄较晚（DYT6 为 46.9 ，而 DYT6 为 16 岁），并且始于颈部肌肉的局灶性肌张力障碍的发生率更高。研究结果表明，该人群中存在另一个常染色体显性肌张力障碍的位点。
▼ 分子遗传学
受 DYT6 影响的 3 个阿米什家庭成员中（Almasy et al., 1997；Saunders-Pullman et al., 2007）、Fuchs et al.（2009）在THAP1基因（609520.0001）中发现了杂合性截短突变。另外一个患有这种疾病的阿米什家族也携带着相同的突变。Fuchs等人（2009）在一个患有DYT6的德国家庭受影响成员中发现了THAP1基因的另一个杂合突变（609520.0002）。
Bressman等人（2009）在36个无亲缘关系的原发性肌张力障碍家系中的9个（25%）中鉴定出9种不同的THAP1基因杂合突变（参见例如609520.0003和609520.0004），其中包括1个具有欧洲混血血统的家族。阿米什创始人突变（609520.0001）。大多数突变发生在 DNA 结合域中，其中 1 个突变预计会破坏核定位信号。不存在基因型/表型相关性。
Djarmati et al.（2009）在160名德国肌张力障碍患者中鉴定出2例（1%）THAP1基因存在两种不同的杂合突变（609520.0005和609520.0006）。两名突变携带者均从儿童时期开始患有喉肌张力障碍，随后发展为全身性肌张力障碍。其中一名患者的 2 名家庭成员都出现了非常微妙的肌张力障碍。
Xiao et al.（2010）在1114名不同形式的肌张力障碍患者中，有16名（1.4%）发现了THAP1基因中的9种不同的序列变异。其中六个变体被预测会导致错义突变（参见，例如，G9C；609520.0007）。未进行功能研究。
Houlden et al.（2010）在 362 名英国肌张力障碍患者中的 9 名（2.5%）中发现了 9 种不同的 THAP1 基因突变。一名个体具有纯合错义突变，并且没有肌张力障碍家族史，但尚未对该突变进行功能研究。
Lohmann等人（2012）在567例肌张力障碍患者中，鉴定出6例（1.1%）THAP1基因存在6种不同的杂合致病性突变。其中五个突变（例如，609520.0008 和 609520.0009）位于 DNA 结合域中，并使用荧光素酶测定显示会导致 THAP1 活性降低（对照的 20-80%）。
Blanchard等人（2011）在一篇综述中指出，在56个DYT6家族中发现了53种不同的THAP1突变；没有明显的基因型/表型相关性。
