ETS原癌基因2，转录因子；ETS2
V-ETS 禽类成红细胞增多症病毒 E26 癌基因同源物 2
癌基因ETS2
ETS2癌基因
ETS2 内电子转录；ETS2IT1
HGNC 批准的基因符号：ETS2
细胞遗传学定位：21q22.2 基因组坐标（GRCh38）：21:38,805,183-38,824,955（来自 NCBI）
▼ 说明
ETS转录因子，例如ETS2，调节许多基因并参与干细胞发育、细胞衰老和死亡以及肿瘤发生。这些蛋白质中的保守ETS结构域是翼状螺旋-转角-螺旋DNA结合结构域，可识别靶基因的核心共有DNA序列GGAA/T（Dwyer等，2007）。
▼ 克隆与表达
Watson等人（1988）对从人和小鼠获得的人类ETS1（164720）cDNA和ETS2 cDNA克隆进行了测序。人类 ETS1 基因编码推导的 441 个氨基酸的蛋白质，与鸡 Ets1 基因产物的同一性超过 95%。人和小鼠ETS2 cDNA克隆密切相关，分别编码469和468个残基的蛋白质。ETS1和ETS2基因的等价物是连续的，即位于同一染色体上，并且在鸟类中协调转录（Watson et al., 1985）。鸡 ETS 蛋白同时包含 ETS1 和 ETS2 结构域，在细胞质和细胞核之间均匀分布，而在人类和其他哺乳动物中，ETS1 蛋白位于细胞质，ETS2 蛋白位于细胞核。这与它们的非协调表达一起表明 ETS1 和 ETS2 具有不同的生物学功能（Fujiwara et al., 1988）。
Dwyer et al.（2007）指出，469个氨基酸的ETS2蛋白包含一个N端指向结构域和一个C端ETS DNA结合结构域。它还有一个MAPK（参见MAPK1；176948）thr72 的磷酸化位点可能介导转录调控。
Owczarek等人（2004）利用5-prime和3-prime RACE，鉴定了一个未剪接的多腺苷酸化ETS2内含子转录本，他们将其命名为ETS2IT1，从内含子1延伸到内含子2。除了外显子2外，ETS2IT1没有显着的ORF，并且它在 s 中不保守。RT-PCR 检测到胎盘和所有检查的人类细胞系中存在可变的 ETS2IT1 表达。
▼ 基因结构
Mavrothalassitis等人（1990）证明ETS2基因的启动子中没有TATA框或CAAT框，但它有一个替代结构，具有类似的功能。
Owczarek et al.（2004）确定ETS2基因全长17.6 kb，在其5-素末端有一个主要的CpG岛。它包含外显子 1 上游和内含子 1 内的启动子区域。
▼ 测绘
Watson等（1985）通过原位杂交将ETS2基因定位到染色体21q22.1-q22.3。
Owczarek et al.（2004）将小鼠Ets2基因定位到染色体16的一个区域，该区域与人类染色体21q22.2-q22.3具有不完全同源性。
▼ 基因功能
p16（INK4A）细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂（CDKN2A；600160）与复制衰老有关，复制衰老是由累积细胞分裂引起的永久生长停滞状态，或作为对体细胞中组成型 Ras-Raf-MEK 信号传导的反应。Ohtani et al.（2001）基于 ETS1 和 ETS2 转录因子通过 ETS 结合位点激活 p16（INK4A）启动子的能力及其模式，证明了 ETS1 和 ETS2 转录因子在这些不同环境中调节 p16（INK4A）表达的作用。人二倍体成纤维细胞生命周期中的表达。ETS2 在年轻的人类二倍体成纤维细胞中含量丰富，对 p16（INK4A） 的诱导通过 Ras-Raf-MEK 激酶级联信号传导得到增强，并通过与螺旋-环-螺旋蛋白 ID1 的直接相互作用而受到抑制（600349） 。在衰老细胞中，ETS2 水平和 MEK 信号传导下降，p16（INK4A）表达显着增加，这与 ID1 和 ETS1 积累的相互减少是一致的。
抑癌基因PTEN（601728）具有脂质和蛋白磷酸酶活性。其脂质磷酸酶活性对于通过磷酸肌醇3激酶（PIK3CG；601232）和AKT1（164730）途径。Weng等人（2002）证明，MCF-7乳腺癌细胞系中野生型PTEN的过度表达导致ETS2磷酸化的磷酸酶活性依赖性降低。MCF-7细胞暴露于胰岛素、胰岛素样生长因子-1（IGF1；147440），或表皮生长因子（EGF；131530）可导致ETS2磷酸化。MAP2K1（176872）抑制剂PD590089消除了胰岛素刺激的ETS2磷酸化。相比之下，PI3K抑制剂LY492002对胰岛素刺激的ETS2磷酸化没有影响。PTEN的过度表达消除了uPA Ras反应增强子（PLAU1；191840），ETS2 作用的目标，以磷酸酶依赖性方式，无论是否存在胰岛素。作者提出，PTEN 可能通过孤立于 PI3K 抑制 MAP 激酶家族的 ERK 成员来阻断胰岛素刺激的 ETS2 磷酸化，并且 PTEN 对 ETS2 磷酸化状态的影响可能是通过 PTEN 的蛋白磷酸酶活性介导的。
唐氏综合症（190685）中，β-淀粉样前体蛋白（APP; 104760）比三体依赖性基因负载增加1.5倍的预期高出3至4倍，表明染色体21上的其他基因进一步上调APP。Wolvetang et al.（2003）表明ETS2通过APP启动子中特定的Ets结合位点反式激活APP基因。Ets2转基因小鼠的大脑和原代神经元培养物，以及过表达人ETS2的小鼠成纤维细胞，显示出与唐氏综合症一致的分子异常，包括APP和早老素-1（PSEN1；PSEN1；104311）并增加β-淀粉样蛋白的产生。
Dwyer et al.（2007）综述了ETS蛋白在端粒酶调节中的作用（参见TERT；187270）活性和端粒长度。
Sussan et al.（2008）使用唐氏综合症和癌症的小鼠模型，通过生物学方法来研究三体性与肠道肿瘤发病率之间的关系。在非整倍体小鼠模型 Ts65Dn、Ts1Rhr 和 Ms1Rhr 中测定 Apc（Min）（611731）介导的肿瘤数量。Ts65Dn 小鼠染色体 21（Hsa21）上大约一半基因的三体性或 Ts1Rhr 小鼠中仅 33 个这些基因的三体性导致肠道肿瘤数量显着减少。在 Ms1Rhr 中，与 Ts1Rhr 中重复三倍的相同 33 个基因的节段单体性导致肿瘤数量增加。进一步的研究表明，Ets2 基因对肠道肿瘤数量的剂量敏感效应贡献了大部分。Est2 过度表达时作为阻遏蛋白的作用不同于肿瘤抑制，后者需要正常的基因功能来防止细胞转化。Sussan et al.（2008）提出，Ets2以及可能涉及这种保护作用的其他基因的上调可能对所有个体提供预防作用，无论倍性如何。
▼ 细胞遗传学
Sacchi等（1986）发现ETS2基因在t（8;21）（q22;q22）易位中被易位至染色体8，该易位常见于形态为M2的急性髓性白血病（AML-M2）患者。Le Beau et al.（1986）以t（8;21）（q22;q22）为例，发现ETS2基因易位至染色体8，MOS癌基因（190060）在染色体8的断点处被保留；因此，这些基因中的一个或两个可能在急性髓性白血病的发病机制中发挥作用。
Sacchi等人（1988）利用遗传连锁分析证明了ETS2基因相对于其他基因座的位置，并确定急性髓性白血病的断点距ETS2约17cM。因此，断点不会影响ETS2基因结构。t（8;21）涉及的实际DNA序列可能位于这些研究中使用的2个标记之间的3-cM遗传区域中。Sacchi等人（1988）通过使用RFLP的家族连锁研究证明ERG（165080）紧邻ETS2。
▼ 动物模型
ETS2（一种原癌基因和转录因子）在多种细胞类型中表达。在小鼠发育过程中，它在新形成的软骨中高度表达，包括颅骨前体细胞和椎骨原基。Sumarsono et al.（1996）生成转基因小鼠来研究Ets2过度表达的后果。他们发现，特定器官中 Ets2 过度表达低于 2 倍的小鼠会出现颅神经、颅内脏和颈椎骨骼异常。这些异常与16三体小鼠和唐氏综合症人类（190685）中发现的骨骼异常有相似之处，其中ETS2基因剂量增加。结果被解释为表明ETS2在骨骼发育中发挥作用，并且过度表达涉及唐氏综合症中发生的一些骨骼异常的发生。
Wolvetang et al.（2003）证明ETS2的过度表达会导致细胞凋亡。过度表达 ETS2 的转基因小鼠出现了较小的胸腺和淋巴细胞异常，类似于唐氏综合症中观察到的特征。细胞凋亡增加与 p53（191170）表达增加以及 p53 通路下游因子的改变相关。在人 HeLa 癌细胞系中，转染功能性 p53 可使 ETS2 过度表达，从而诱导细胞凋亡。此外，将ETS2转基因小鼠与p53 -/- 小鼠杂交可以从基因上拯救胸腺凋亡表型。作者得出结论，人类 ETS2 的过度表达会诱导依赖于 p53 的细胞凋亡。
Wen et al.（2007）在小鼠体内产生了一个 Ets2 条件等位基因。Ets2失活导致滋养层干细胞自我更新缺陷以及通常与生长因子撤除引起的分化相关的基因表达变化。对Ets2失活敏感的基因有Cdx2（600297）、Pace4（167405）、Eomes（604615）和Errb（ESRRB）；602167）。
