慢性阻塞性肺部疾病; COPD
疾病，慢性阻塞性肺病，严重早发性肺病，包括
慢性阻塞性肺病，包括严重的早发型
肺部疾病，慢性阻塞性肺功能下降率，包括
细胞遗传学定位：2q 基因组坐标（GRCh38）：2:93,900,001-242,193,529
▼ 说明
慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种常见、复杂的疾病，发病率和死亡率很高。COPD 的定义是由于慢性支气管炎、肺气肿和/或小气道疾病导致的不可逆气流阻塞。气流阻塞通常通过定量肺活量指数的减少来确定，包括第一秒用力呼气量（FEV1）和FEV1与用力肺活量的比率（FVC）（Silverman et al., 2002；Celedon 等，2004）。
▼ 测绘
与染色体 2q 的连锁
Silverman等人（2002）对72个家系（585个个体）的短串联重复多态性标记进行了常染色体10-cM全基因组扫描，通过患有严重早发性COPD的先证者进行了确定。在最初的全基因组扫描中，发现了 FEV1/FVC 与 2q 关联的重要证据；222 cM 时对数值 = 4.12。发现了 FEV1/FVC 与染色体 1（120 cM 时 lod 得分 = 1.92）和染色体 17（67 cM 时 lod 得分 = 2.03）关联以及 FVC 与染色体 1（13 cM 时 lod 得分 = 2.05）关联的暗示性证据。 。最初全基因组扫描中 FEV1 的最高 lod 分数为 1.53，位于染色体 12 上，位于 36 cM。在 12p 上添加 12 个额外的 STR 标记（之前已在该人群中进行过基因分型）后，证明了 FEV1（lod 得分 = 2.43 at 37 cM）与该区域连锁的暗示证据。这些观察结果为染色体 2 上早发 COPD 易感位点提供了重要证据，并为肺活量测定相关表型与其他几个基因组区域的联系提供了提示性证据。
Palmer 等人（2003）对 72 个家系的 560 名成员进行了 9-cM 基因组扫描，通过患有严重早发性 COPD 的先证者确定。对定量表型进行多点方差分量连锁分析，包括支气管扩张剂反应性测量和支气管扩张剂后 FEV1 和 FEV1/FVC。支气管扩张剂后 FEV1 与多个区域相关，最显着的是与染色体 8p（lod = 3.30）和 1p（lod = 2.24）上的标记相关。支气管扩张剂后 FEV1/FVC 也与多个区域相关，最显着的是与染色体 2q（lod = 4.42）和 1p（lod = 2.52）上的标记相关。与支气管扩张剂前肺活量指数相比，支气管扩张剂后值显示出多个基因组区域中连锁的证据增加。特别是，8p 与 FEV1 联动的 lod 分数大约翻了一番，从 1.58 增加到 3.30。Palmer 等人（2003）得出结论，气流阻塞易感性与染色体 2q 和 8p 上的位点存在显着联系，并且支气管扩张剂后肺活量测量可能是 COPD 遗传学研究的最佳表型。
DeMeo 等人（2006）着手鉴定 2q 上的一个特定基因，该基因可能与 Silverman 等人（2002）和 Palmer 等人（2003）在波士顿早发性 COPD 研究中发现的连锁结果有关。通过将小鼠肺发育的微阵列研究和人类COPD基因表达的微阵列研究结果与人类COPD 2q连锁结果相结合，他们确定了SERPINE2（177010）作为COPD的位置候选易感基因。免疫组织化学证明 SERPINE2 蛋白在小鼠和成人肺组织中表达。在波士顿早发性慢性阻塞性肺病研究中对 127 个严重早发性慢性阻塞性肺病家系进行的基于家族的关联测试中，他们观察到与慢性阻塞性肺病表型和 SERPINE2 基因中的 18 个单核苷酸多态性（SNP）显着相关。这些和其他结果表明，SERPINE2 是一种 COPD 易感基因，并且可能受到基因与吸烟相互作用的影响。
Chappell 等人（2006）无法在更高效的病例对照研究中复制 DeMeo 等人（2006）的观察结果。他们认为，所研究患者的疾病表型差异可能是造成这种情况的原因，因为 Chappell 等人（2006）的研究包括患有和不患有肺气肿的患者。
协会研究
Joos et al.（2002）在基质金属蛋白酶-1基因（MMP1；MMP1）中发现了一个SNP的关联。120353.0001）染色体11q22-q23与COPD肺功能下降率的关系。
Eddahibi等（2003）在103例COPD患者中测定了5-HTTLPR基因型（182138.0001）并测量了肺动脉压。他们发现携带LL基因型的患者比LS或SS患者有更严重的肺动脉高压（p小于0.01），LL基因型与肺动脉平滑肌细胞中比LS和SS基因型更高的5-HTT表达水平相关。Eddahibi等人（2003）得出结论，5-HTTLPR基因型似乎决定了COPD患者肺动脉高压的严重程度。
Celedon等人（2004）在基于家庭的样本和病例对照研究中对TGFB1基因（190180）中的SNP与COPD表型进行了关联分析。按吸烟状况进行分层显着改善了 COPD 表型与染色体 19q 的关联证据。在研究中的既往和当前吸烟者中，有显着证据表明染色体19q与前支气管扩张剂（pre-BD）FEV1（lod = 3.30）之间存在联系。在这些家族中，TGFB1中的3个SNP与BD前后的FEV1显着相关（p小于0.05）。在COPD病例和对照组的吸烟者中，TGFB1中的3个SNP与COPD显着相关（所有病例中p小于或等于0.02）。Celedon et al.（2004）得出结论，染色体19q可能包含一个通过与吸烟相互作用影响COPD的基因位点。
DeMeo 等人（2009）在 389 名严重 COPD 患者和 424 名吸烟对照者中测试了 889 个 SNP 与 COPD 的关联。他们确定了 71 个 SNP 与 COPD 易感性至少有名义上的关联；然后在一项以家庭为基础的研究中对这 71 个 SNP 进行了评估，研究对象包括 127 名患有严重早发性 COPD 的先证者及其 822 名家庭成员。DeMeo et al.（2009）结合病例对照和基于家系分析的p值，并使用5.60 x 10（-5）作为显着性的“保守”阈值，在染色体15q25上的IREB2基因中发现了3个SNP .1（rs2568494、rs2656069 和 rs10851906）具有显着关联。这种关联在一项对另外 3,117 名个体进行的基于家庭的研究中得到证实，对于 3 个最强相关的 SNP，所有 COPD 队列的综合 p 值范围为 1.65 x 10（-5）至 1.64 x 10（-7）。作者还发现，与对照组相比，COPD 患者肺组织样本中的 IREB2 蛋白和 mRNA 有所增加。
Hunninghake 等人（2009）在 7 个队列（包括儿童和成人）的 8,300 多名受试者中测试了染色体 11q22 上的 MMP12 基因（601046）中的 SNP 与 FEV1 之间的关联。他们发现rs2276109的小等位基因（G）与哮喘儿童和吸烟成人的肺功能有积极影响相关。该等位基因还与成年吸烟者患慢性阻塞性肺病的风险降低有关。Hunninghake et al.（2009）指出，该次要等位基因与小鼠和人类单核细胞系中 AP1（165160）结合效率较低而导致启动子活性降低有关（Jormsjo et al., 2000），并且 AP1 的缺失结合位点消除了 MMP12 的基础表达和刺激表达（Wu et al., 2003）。
TRPV4（605427）阳离子通道在多种刺激激活后，可发挥控制气道上皮细胞体积以及上皮和内皮细胞通透性的作用；它还触发支气管平滑肌收缩并参与粘液纤毛运输的自动调节。Zhu等人（2009）在染色体12q24.1上TRPV4基因的20个SNP上对2个孤立的白种人群体进行了基因分型，并测试了定性COPD和定量FEV1和FEV1/FVC表型。在一项包含 606 个家庭和 1,891 名患者的家庭研究中，测试的 20 个 SNP 中有 7 个与 COPD 相关（p 值范围为 2.5 x 10（-4）至 0.04），6 个 SNP 与 FEV1/FVC 相关（p 值）范围从0.02到0.03）。在一项针对 953 名患者和 956 名对照者的病例对照研究中，与 COPD 相关的 7 个 SNP 中的 4 个显示出与相同效应方向的重复关联（p 值范围为 0.02 至 0.03）。显着的单倍型关联支持了单一 SNP 分析的结果。
最广泛认可的 COPD 候选基因是 SERPINA1（107400），尽管有人认为 SERPINA3 基因（107280）可能发挥作用。为了检测可能导致疾病的隐性遗传变异，Chappell 等人（2006）从这 2 个基因的高密度 SNP 图谱中鉴定出 15 个 SNP 单倍型标签，并在一项大型慢性阻塞性肺病病例对照遗传学研究中评估了这些 SNP；该研究包括居住在英格兰、苏格兰、爱尔兰、荷兰、意大利和西班牙的 1,018 名慢性阻塞性肺病病例和 911 名对照组。对于 SERPINA1，6 个新鉴定的单倍型具有 5 个 SNP 的共同主干，被发现可将疾病风险增加 6 至 50 倍，这是当时报道的 COPD 的最高风险。相反，没有发现 SERPINA3 的单倍型关联。
Cho等人（2010）在3个人群队列中进行了一项COPD全基因组关联研究，涉及总共2,940名病例和1,380名对照者，他们是当前或既往吸烟者，肺功能正常，并发现与连锁不平衡中的2个SNPs最强的关联。染色体 4q22.1、rs1903003 和 rs7671167 上的 FAM13A 基因。这种关联在病例对照组和 2 个基于家庭的队列中得到了复制（rs1903003 和 rs7671167 的综合 p = 9.47 x 10（-11）和 1.22 x 10（-11））。在病例或对照中，SNP 与吸烟包年数无关。Cho等人（2010）指出，SNP位于Rho GTP酶激活蛋白（RhoGAP）结构域下游的内含子区域。
Castaldi等人（2010）对2008年7月16日之前在PubMed索引的所有基于人群的病例对照候选基因COPD研究进行了系统回顾和荟萃分析。结果存储在在线数据库中，该数据库作为最新数据- COPD 遗传关联和累积荟萃分析估计的日期概要。尽管绝大多数 COPD 候选基因时代研究的力度不足以检测 1.2 至 1.5 的遗传效应比值比，但作者鉴定了 27 个遗传变异，并提供了足够的数据进行定量荟萃分析。其中4个变异在随机效应荟萃分析中与COPD易感性显着相关，即GSTM1（138350）无效变异、TGFB1基因中的rs1800470（190180）、TNF基因中的rs1800629（191160）和SOD3基因中的rs1799896（185490） ）。
van Durme 等人（2010）在鹿特丹研究中的 742 名 COPD 患者和 4,976 名对照者中，对 HHIP 基因（606178）附近染色体 4q31 上的 rs13118928 的 rs13118928 的 A 到 G 转变进行了基因分型，van Durme 等人（2010）发现基因型与疾病。次要 G 等位基因具有保护性，杂合子的 OR 为 0.80，纯合子的 OR 为 0.60。对之前发表的几项研究的荟萃分析也发现，G等位基因与预防COPD之间存在显着关联（p值为3.4 x 10（-9））。Van Durme et al.（2010）指出hedgehog信号通路在肺形态发生和细胞对肺损伤的反应中发挥重要作用。
Zhou等（2012）在波兰对315名重度COPD患者和330名吸烟对照者进行的一项研究中证实了染色体4q31上的rs13118928与COPD之间的关联（G等位基因的OR为0.68，p = 0.002）。该 SNP 出现在距 HHIP 约 51 kb 的基因间区域。
▼ 发病机制
Lee et al.（2007）研究了患有和不患有肺气肿的年龄匹配吸烟者的免疫反应，发现T细胞对弹性蛋白（ELN；ELN；ELN）的不同反应。130160）肽，但不是胶原蛋白（参见COL6A1；120220）或白蛋白（ALB；103600），与肺气肿严重程度相关。与对照组相比，COPD患者以MHC II依赖性方式响应弹性蛋白肽，分泌增加水平的IFNG（147570）和IL10（124092）。肺气肿患者的弹性蛋白抗体（而非胶原蛋白抗体）也有所增加，分泌该蛋白抗体的肺 B 细胞也有所增加。尽管调节性 T 细胞（Treg）反应在受试者和对照外周血细胞之间没有差异，但与对照相比，肺气肿患者的肺 Treg 显着减少。Lee等人（2007）得出结论，抗弹性蛋白自身免疫可能是由于暴露于香烟烟雾诱导的蛋白水解酶的分泌而引起的，它与导致肺气肿和其他器官中与烟草相关的病理的炎症反应有关。
Hwang等人（2011）通过研究不吸烟者、当前吸烟者和COPD患者（所有这些人都是当前或既往吸烟者）的肺部和痰液，发现吸烟者和COPD患者中FOXO3（602681）水平显着降低。暴露于香烟烟雾的小鼠的 Foxo3 也有所减少（参见动物模型）。用香烟烟雾提取物培养的支气管上皮细胞的免疫印迹和免疫沉淀分析表明，FOXO3 易位至细胞核，与 RELA（164014）相互作用并抑制 NF-kappa-B（164011） DNA 结合活性。Hwang等（2011）得出结论，FOXO3在肺部炎症的调节以及COPD和肺气肿的发病机制中具有重要作用。
Zhou等（2012）发现，与15名对照者相比，18名COPD患者肺组织样本中HHIP（606178）mRNA水平降低，与7名对照者相比，12名COPD患者肺组织中HHIP蛋白水平降低。对 29 名严重 COPD 患者的 HHIP 基因及其上游区域进行测序，发现了一个风险单倍型，包括与该疾病相关的 rs1542725 中的 T 到 C 转变（T 等位基因的优势比为 0.68，p = 0.0017），与 HHIP 启动子活性降低有关。rs1542725 变体位于 HHIP 上游约 85 kb 处，并被证明通过与转录因子 SP3（601804）结合而发挥 HHIP 调节因子的作用。与 COPD 相关的 C 等位基因显示出比 T 等位基因更强的 SP3 结合，这与 SP3 作为阻遏物的作用一致。因此，染色体 4q31 COPD GWAS 基因座内功能性 SNP 上 SP3 结合的增加导致 HHIP 表达减少，并通过远端转录调控增加对 COPD 的易感性。该研究在功能上表明 HHIP 基因表达减少与 COPD 的发病机制有关。
▼ 分子遗传学
Yamada等（2000）在201名吸烟者中发现肺气肿与HMOX1基因启动子区（141250.0003）较长的多态性之间存在关联。患有 CPE 的吸烟者中具有较长等位基因组的基因型频率比例显着高于不患有 CPE 的吸烟者。这些发现表明，HMOX1基因启动子中的大尺寸a（GT）n重复序列可能会降低香烟烟雾中活性氧对HMOX1的诱导能力，从而导致COPD的发生。
Guenegou 等人（2006）在 749 名法国成年人中（其中 40% 从未吸烟）观察到（GT）n 多态性长（L）等位基因携带者与肺功能下降之间存在关联，这是通过用力呼气量来评估的。 8 年期间（1992 年至 2000 年）的 1 秒（FEV1）和 FEV1/用力通气量（FVC）比率。在 8 年随访中，携带 1 或 2 个 L 等位基因的患者的 FEV1 和 FEV1/FVC 平均年下降幅度分别为 -30.9 ml/年和 -1.8 U/年，L 等位基因携带者的 FEV1/FVC 下降幅度比 L 等位基因携带者更陡峭。在非载流子中（-2.6 与 -1.5, p = 0.07）。L 等位基因与吸烟之间存在很强的相互作用。在 8 年的随访中，L 等位基因仅与重度吸烟者的 FEV1 和 FEV1/FVC 较低相关。携带 L 等位基因的基线重度吸烟者表现出最大的 FEV1 下降（-62.0 ml/年）和 FEV1/FVC 下降最大（-8.8 U/年）（交互作用 p = 0.009 和 0.0006）。Guenegou et al.（2006）提出，重度吸烟者的长HMOX1基因启动子与发生气道阻塞的易感性有关。在一项为期 25 年的研究中，Siedlinski 等人（2008）在荷兰 1,390 人的大量人口中重复了 Guenegou 等人（2006）的研究结果，其中 67.9% 的人从不吸烟。
▼ 动物模型
Kim等人（2008）使用与仙台病毒（类似于人类副粘病毒，如呼吸道合胞病毒）的初始急性反应相关的慢性肺病的小鼠模型，表明病毒清除后，炎症反应是由IL13驱动的由CD1d（188410）依赖性T细胞受体不变的天然致命物T（NKT）细胞刺激巨噬细胞产生。IL13 阻断后或在 Il13 -/-、CD1d -/- 或 NKT 缺陷的小鼠中，没有发生气道高反应性和粘液细胞化生。人慢性阻塞性肺病肺样本的免疫组织化学分析表明，化生粘液细胞中巨噬细胞产生的 IL13 和 MUC5AC（158373）以及 NKT 标记物的表达增加。Kim等人（2008）得出结论，通过NKT-巨噬细胞先天免疫轴的持续激活，从呼吸道病毒感染到慢性肺部疾病的转变。
Hwang et al.（2011）观察到暴露于香烟烟雾的小鼠中Foxo3（602681）表达显着下降。缺乏 Foxo3 并暴露于香烟烟雾的小鼠会出现肺气肿和肺部炎症反应加剧，并伴有抗氧化基因的下调。Hwang等（2011）得出结论，FOXO3在肺部炎症的调节以及COPD和肺气肿的发病机制中具有重要作用。
