中性粒细胞减少症，严重先天性，5，常染色体隐性遗传；SCN5

严重先天性中性粒细胞减少症 5（SCN5）是由染色体 1q 上的 VPS45 基因（610035）纯合突变引起的。

▼ 说明

严重先天性中性粒细胞减少症-5是一种常染色体隐性遗传的原发性免疫缺陷病，主要特征为中性粒细胞减少和中性粒细胞功能障碍、对G-CSF缺乏反应、危及生命的感染、骨髓纤维化和肾髓外造血（Vilboux等人总结， 2013）。

有关严重先天性中性粒细胞减少症的一般表型描述和遗传异质性的讨论，请参见 SCN1（202700）。

▼ 临床特征

Vilboux等（2013）报道了5个近亲家庭，其中4个是巴勒斯坦人，1个是摩洛哥人，其中7名儿童患有严重的先天性中性粒细胞减少症。所有儿童在婴儿期均出现体重增加缓慢、肝肿大、脾肿大以及与中性粒细胞减少症相关的严重感染或深部脓肿。其他特征包括对 G-CSF 反应差、高 γ 球蛋白血症、髓外造血引起的肾肿大以及外周血中有核红细胞，表明骨髓损伤或应激。两名受影响的儿童接受了匹配的相关捐献者的造血干细胞移植（HSCT）；两人均在植入失败后死于感染。第三名儿童在进行造血干细胞移植前因感染死亡，另外两名儿童正在等待手术。在摩洛哥家庭中，2名受影响的儿童也有神经系统异常，表现为发育迟缓、皮质失明、听力丧失和胼胝体薄；两个孩子在移植前均因感染死亡。骨髓活检显示造血组织扭曲和明显的纤维化。异常低分叶中性粒细胞和大量凋亡细胞核的数量增加。外周血中性粒细胞颗粒较少，线粒体丰富，提示骨髓分化异常。

Stepensky et al.（2013）报告了来自2个无关的近亲巴勒斯坦家庭的3名患有严重先天性中性粒细胞减少症和骨髓纤维化的患者。还描述了两名患有类似疾病的已故同胞。这些患者在 1 至 7 个月大时出现反复细菌感染，主要是肺炎和软组织感染。实验室研究显示严重的中性粒细胞减少症、进行性贫血以及后来出现的血小板减少症。外周血涂片显示红细胞大小不等、异型细胞增多、中性粒细胞减少、血小板减少，伴少量巨血小板。骨髓活检显示骨髓增生和纤维化。其他特征包括肾肿大、脾肿大和骨硬化。两名患者分别在 3 个月和 3 岁时死亡。一名患者成功接受了骨髓移植，但后来被诊断出患有广泛性发育障碍；其他患者均未患有神经系统疾病。另外两名患者被列入移植名单。

▼ 遗传

Vilboux et al.（2013）报道的SCN5在家系中的遗传模式与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Vilboux等人（2013）在来自4个患有严重先天性中性粒细胞减少症5的巴勒斯坦近亲家庭的受影响儿童中发现了VPS45基因的纯合突变（T224N；610035.0001）。该突变是通过纯合性作图和全外显子组测序发现的，它与家族中的疾病分离，并且在几个外显子组数据库或 250 个种族匹配的对照中没有发现。患有该疾病的摩洛哥同胞具有不同的纯合突变（E238K；610035.0002）。对 1 名患者细胞的研究显示 mRNA 水平正常，但 VPS45 蛋白含量减少，且细胞内定位发生改变。患者中性粒细胞表现出中性粒细胞趋化性受损、超氧化物产生受损、迁移受损、β-1整联蛋白（ITGB1; 135630）的表达，以及VPS45相互作用蛋白rabenosyn-5（ZFYVE20；609511）和突触融合蛋白-16（STX16; 603666）。与对照相比，突变的成纤维细胞和骨髓细胞也显示出细胞凋亡增加。其中许多缺陷通过野生型 VPS45 的转染得到纠正。Vps45 缺陷的斑马鱼模型显示中性粒细胞明显缺乏。

Stepensky et al.（2013）在来自2个巴勒斯坦近亲家庭的3名SCN5患者的VPS45基因中发现了纯合T224N突变。该突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。它与家庭中的疾病隔离，并且在 120 名巴勒斯坦对照个体或外显子组变异服务器中未发现。对酵母直向同源物中的突变的分析表明，它导致蛋白质的细胞水平下降（与对照相比约50%），表明它破坏了蛋白质的稳定性并废除了其在内体途径中的功能。患者细胞中突变型 VPS45 蛋白的水平严重降低，溶酶体数量减少，血小板中的 α 颗粒减少。患者中性粒细胞和骨髓髓样细胞显示加速凋亡。