促性腺功能减退症 9 伴或不伴嗅觉丧失; HH9

常染色体显性低促性腺激素性性腺功能减退症-9伴或不伴嗅觉丧失（HH9）是由NELF基因（NSMF）杂合突变引起；608137）位于染色体9q34，有时与其他基因的突变有关，例如FGFR1（136350）和HS6ST1（604846）。

▼ 说明

先天性特发性低促性腺激素性功能减退症（IHH）是一种以 18 岁以下性成熟缺失或不完全为特征的疾病，伴有循环促性腺激素和睾酮水平低下，且无其他下丘脑-垂体轴异常。特发性低促性腺激素性性腺功能减退症可由促性腺激素释放激素（GNRH）的孤立缺陷引起；152760）释放、动作或两者兼而有之。其他相关的非生殖表型，例如嗅觉丧失、腭裂和感音神经性听力损失，发生频率各不相同。在存在嗅觉缺失的情况下，特发性低促性腺激素性腺功能减退症被称为“卡尔曼综合征（KS）”，而在存在正常嗅觉的情况下，它被称为“正常的特发性低促性腺激素性性腺功能减退症（nIHH）”（总结Raivio 等人，2007）。由于已发现家庭将 KS 和 nIHH 分开，因此该疾病在此被称为“伴有或不伴有嗅觉缺失的低促性腺激素性性腺功能减退症（HH）”。

有关伴或不伴嗅觉丧失的低促性腺素性性腺功能减退症遗传异质性的讨论，请参阅 147950。

▼ 分子遗传学

Miura等人（2004）在65名IHH患者中的1名中鉴定出NELF基因中的thr480-to-ala突变（T480A；608137.0001）。在 100 名正常对照个体中未发现该突变，表明它可能与 IHH 有关。

在一个先证者患有严重卡尔曼综合征的家庭中，他的父亲有青春期延迟和先天性嗅觉缺失病史，他的母亲有斜指畸形和杜安眼回缩综合征，他的妹妹有中线缺陷，鼻分叉和高腭弓， Pitteloud et al.（2007）鉴定出FGFR1基因（L342S；L342S；136350.0017）在先证者、他的父亲和他的妹妹中。在先证者、他的母亲和他的兄弟中发现了一个额外突变的杂合性，即 NELF 基因中的 8 bp 缺失（608137.0002）。通过正式测试，先证者的母亲和两个兄弟姐妹具有正常的青春期和正常的嗅觉。Pitteloud et al.（2007）得出结论，两个不同基因的突变可以协同作用，在促性腺素不足的性腺功能减退症家族中产生比单独任何一个基因更严重的表型，并且这种双基因模型可能解释了 GnRH 缺乏症中所见的一些表型异质性。

Tornberg 等人（2011）在一名患有嗅觉缺失性低促性腺激素性性腺功能减退症的 44 岁男性及其未受影响的兄弟中鉴定出 HS6ST1 基因（604846.0001）中错义突变的杂合性。由于家族中显示的外显率降低以及携带相同 HS6ST1 突变的其他 HH 患者中观察到的表型变异，作者分析了另外 8 个已知的 HH 相关基因，并在受影响的兄弟中检测到了 T480A NELF 错义突变。Tornberg et al.（2011）得出结论，HH 是一种寡基因性疾病，其中有限数量的基因向负责人类生殖的神经内分泌控制的遗传网络贡献致病等位基因。