LAFORA肌肉阵挛性癫痫
MELF
拉福拉病
拉福拉身体疾病；LBD
癫痫，进行性肌阵挛，2A；EPM2A
EPM2
此条目中代表的其他实体：
癫痫，进行性肌阵挛，2B，包括；EPM2B，包括
拉福拉肌阵挛性癫痫，也称为进行性肌阵挛性癫痫-2（EPM2），可由拉福林（EPM2A；EPM2A；607566）染色体6q24上的基因或malin基因（NHLRC1; 608072）在染色体 6p22 上。
▼ 说明
Lafora 型进行性肌阵挛性癫痫是一种常染色体隐性遗传疾病，其特征是在 8 至 18 岁之间隐匿性发作的进行性神经变性。最初的特征可能包括头痛、学业困难、肌阵挛性抽搐、全身性癫痫发作以及经常出现幻视。肌阵挛、癫痫发作和幻觉逐渐恶化并变得顽固。这伴随着渐进的认知能力下降，导致痴呆。发病后约 10 年，受影响的个体会出现近乎持续的肌阵挛，伴有失神性癫痫发作、频繁全身性癫痫发作以及严重痴呆或植物人状态。对脑、肌肉、肝脏和心脏等多种组织的组织学研究显示，细胞内存在拉福拉小体，它是畸形且不溶的糖原分子的密集堆积，被称为聚葡聚糖（Ramachandran 等人的评论，2009）。
有关进行性肌阵挛性癫痫遗传异质性的讨论，请参见 EPM1A（254800）。
▼ 临床特征
Schwarz 和 Yanoff（1965）描述了一对患有这种疾病的兄妹，他们是一对半表亲婚姻的后代。男孩 15 岁时开始癫痫发作，运动和精神逐渐恶化，最终于 23.5 岁时死亡。妹妹 14 岁时开始癫痫发作，随后发展为痴呆和失明，最终于 19 岁时死亡。在中枢神经系统、视网膜、脊髓神经轴、心肌、肝细胞中都发现了细胞内和细胞外的拉福拉小体。和横纹肌纤维。
Norio 和 Koskiniemi（1979）以及其他人得出的结论是，他们称之为进行性肌阵挛性癫痫（PME）有 3 种类型。Lafora型显示在十五岁左右出现大发作和/或肌阵挛，快速而严重的精神恶化，通常伴有精神病症状，生存期短，组织学发现拉福拉小体，以及常染色体隐性遗传。Unverricht-Lundborg型在芬兰很常见，大约在第十岁左右发病，严重程度不一，肌阵挛导致进行性失能，伴有轻度精神症状，生存率不定，“退行性”组织学变化和常染色体隐性遗传。Hartung型（159600）是无包涵体肌阵挛性癫痫的主要形式。
Canafoglia et al.（2004）在 8 名 Lafora 体病患者（年龄范围，14 至 27 岁）和 10 名 Unverricht-Lundborg 病（ULD）患者（年龄范围，25 至 62 岁）中发现了代表感觉运动皮层过度兴奋的不同电生理特征）。总体而言，ULD 患者病程呈准静止状态，癫痫发作罕见，精神障碍很少或没有，而 Lafora 病患者癫痫发作反复发作，精神状态恶化。ULD 患者具有明显由随意运动引发的明显动作性肌阵挛。拉福拉病患者经历自发性肌阵挛性抽搐，伴有明显的脑电图阵发，仅伴有轻微的肌阵挛。尽管两组患者的体感诱发电位均增大或巨大，但拉福拉病组的模式与皮质回路的扭曲一致。ULD 患者的长环反射增强，皮质传递时间极短。这些发现与异常的皮质下或皮质环相一致，可能缩短了体感皮层，可能参与产生以 EPM1 为特征的显着动作肌阵挛。拉福拉病患者的皮质中继时间不同，促进作用延迟和延长，感觉运动皮层对传入刺激的持续过度兴奋就证明了这一点。这些发现与拉福拉病的抑制机制受损一致。
Gomez-Abad等（2005）报道了17例由NHLRC1基因突变引起的Lafora病患者的详细临床特征。发病年龄为 12 至 15 ，其中 2 名患者的发病年龄为 7 岁和 22 岁。癫痫发作是最常见的表现，包括全身强直阵挛性癫痫发作（50%）；单纯部分枕叶癫痫发作（18.7%）；部分性发作伴继发性全身性发作（12.4%）；失神发作（6.3%）；和肌阵挛发作（6.3%）。一名患者出现肝功能衰竭，但未出现神经系统症状。其他可变特征包括认知能力下降、无法上学、步态障碍、无法独自行走以及精神状态完全恶化。
▼ 诊断
Sarlin等人（1960）声称，脑电图异常可以区分杂合子和纯合子正常人。Schwarz和Yanoff（1965）提出通过肝脏或肌肉活检进行诊断。
Busard等（1986，1987）证明腋窝皮肤活检可以可靠地做出诊断；所有患者的顶浆分泌腺肌上皮细胞和/或小汗腺管细胞均显示出典型的高碘酸希夫（PAS）阳性包涵体。然而，该方法对于携带者检测没有价值。
在拉福拉病患者中，拉福拉小体存在于腋窝大汗腺周围的肌上皮细胞中，而在腋窝外，拉福拉小体则存在于构成小汗腺导管的细胞中。Andrade等（2003）报道，在2例无关的Lafora病患者中，其中1例EPM2A基因突变，另一例NHLRC1基因突变，诊断是通过腋窝肌上皮细胞中存在的Lafora小体做出的。顶浆腺。在另外 2 名不相关的患者中，每名患者都有 2 个不同基因突变，拉福拉病的诊断是通过前臂活检的小汗腺管细胞中的拉福拉小体做出的。作者指出，患有该疾病任一遗传形式的患者在顶泌肌上皮细胞和小汗腺管细胞中均具有拉福拉小体。
Andrade 等人（2003）报道了一名患者，该患者最初被诊断患有非典型拉福拉病（de Quadros 等人，2000），其腋窝活检显示腺腔内衬细胞中存在 PAS 阳性物质，但不在肌上皮细胞或小汗腺中。突变分析显示，该患者实际上患有Unverricht-Lundborg病。Andrade等（2003）注意到通过腋窝活检诊断Lafora病的困难，并倾向于对腋窝以外的皮肤进行活检。
▼ 发病机制
Harriman和Millar（1955）注意到Lafora物质具有酸性粘多糖的特性，并提出大脑中的Lafora小体可能是淀粉样蛋白。Yokoi等（1968）初步得出Lafora体本质上是聚葡萄糖的结论。他们想象了酶缺陷的存在，导致多聚葡聚糖在无颗粒内质网的合成位点附近沉积。Fluharty等人（1970）在培养的成纤维细胞中描述了可能与组织学观察到的Lafora小体相当的小体。
拉福拉小体是异常支化的糖原分子的致密聚集体，称为聚葡聚糖（Andrade 等，2003）。
Gentry等（2005）发现malin在体内直接与HEK293T细胞中的laforin蛋白结合并相互作用。Laforin 以马林依赖性方式被多泛素化，从而导致 Laforin 降解。NHLRC1 基因的突变消除了 Laforin 的多泛素化和降解。Gentry等人（2005）得出结论，malin调节laforin蛋白浓度，NHLRC1基因突变导致malin E3连接酶活性丧失，是携带这些突变的患者出现Lafora病的基础。
▼ 测绘
Lehesjoki等（1992）通过对意大利Lafora病的3个家系进行连锁研究，证明该基因位于染色体21q22.3上与Unverricht-Lundborg型不同的基因座上。Serratosa等人（1995）研究了9个家族的连锁关系，其中至少1个成员经活检证实有Lafora病。他们使用平均间隔 13 cM 的微卫星标记，对所有 9 个家族进行连锁分析，并在 4 个近亲家族中进行纯合性作图，将 Lafora 疾病的基因分配给 6q23-q25。包含 5 名受影响成员的扩展谱系孤立证明了关联性。多点 1-lod 单位支持区间覆盖了 D6S403 周围的 2.5-cM 区域。纯合性映射定义了 6q23-q25 中的 17-cM 区域，两侧为 D6S292 和 D6S420。这9个家庭共19名拉福拉病患者来自美国、西班牙、巴勒斯坦和伊朗。Maddox 等人（1997）研究了一个 2 代家族，其中重组事件将 Lafora 关键区域缩小至 4-cM 间隔，两侧为标记 D6S308 和 D6S311。Sainz等人（1997）通过重组体和纯合性研究缩小了6q24内MELF位点的分配范围。
遗传异质性
Serratosa et al.（1999）评论说，尽管Lafora病表型具有同质性，所有受影响个体中都存在Lafora小体，但大约有20%的Lafora病家族的表型与Lafora小体不分离。 6q23-q25 关键区域。对这种遗传异质性的最简单解释是，在与 6q23-q25 无关的 Lafora 疾病家族中，同一代谢途径中的另一个或多个基因发生了改变。
Chan等人（2003）对4个患有经典拉福拉病的法裔加拿大近亲家族进行了全基因组连锁分析。对于染色体 6p22 上的 2.2-Mb 区域，获得了 5.2 的 2 点最大 lod 分数。所有家族都具有相同的 9 种标记疾病单倍型。作者将该基因座命名为 EPM2B。
▼ 分子遗传学
Ganesh 等人（2006）以及 Singh 和 Ganesh（2009）对 Lafora 病的分子基础进行了详细的综述，特别回顾了 EPM2A 和 NHLRC1 基因的突变谱。
EPM2A
Minassian等人（1998）在10个Lafora肌阵挛性癫痫家族中鉴定出EPM2A基因中6个不同的DNA序列变异和1个纯合微缺失，每个都与该疾病分离（参见例如607566.0001-607566.0003）。预计这些突变会对 laforin 蛋白造成有害影响，从而导致这种疾病。
EPM2B
Chan等人（2003）在34名Lafora病先证者中鉴定出26个家系的NHLRC1基因有17种不同的突变，其中包括8个缺失、1个插入、7个错义改变和1个无义改变（参见例如C26S；608072.0001）。十八个家族为突变纯合子，八个家族为复合杂合子。
Gomez-Abad 等人（2005）在 25 名 Lafora 病患者中的 23 名没有 Laforin 基因突变的患者中，鉴定出了 Malin 基因中的 18 个突变，其中包括 12 个新突变（参见例如 608072.0005-608072.0007）。P69A（608072.0002）是主要突变，在9名无关患者的14个染色体中发现；单倍型分析表明，其中只有 2 个家族存在创始人效应。
Singh 等人（2005）在 8 个患有 Lafora 病的日本家庭中的 5 个中发现了 6 个不同的 NHLRC1 基因突变。另一个日本家庭的EPM2A基因有突变，而2个日本家庭的任何一个基因都没有突变。Singh等人（2005）得出结论，NHLRC1基因突变是日本拉福拉病的常见原因。
Singh 等人（2006）在 8 个 Lafora 病家族受影响成员的 NHLRC1 基因中发现了 7 个不同的突变，其中包括 2 个新突变。作者表示，NHLRC1 基因中已鉴定出 39 种不同的突变。
▼ 群体遗传学
Chan 等人（2003）在 4 个法裔加拿大拉福拉病家庭受影响成员的 NHLRC1 基因中发现了纯合 C26S 突变。单倍型分析表明存在创始人效应。Singh 等人（2006）发现了另一个具有 C26S 突变的法裔加拿大家庭，他们设计了一种基于 DNA 的诊断测试来筛选用于法裔加拿大人群的 C26S 突变。
▼ 基因型/表型相关性
Ganesh 等（2002）将 EPM2A 突变与 22 名患者（14 个家族）的表型相关，并鉴定出 2 个亚综合征：（1）经典 Lafora 病，伴有青少年发病的刺激敏感性大发作、失神、肌阵挛发作，随后出现痴呆和痴呆。神经功能恶化，主要与外显子 4 突变相关（P = 0.0007）；（2）非典型 Lafora 病，儿童期起病，伴有阅读障碍和学习障碍，随后出现癫痫和神经功能恶化，主要与外显子 1 突变相关（P = 0.0015）。作者进一步研究了碳水化合物结合域（CBD4；）中5个错义突变的影响。由外显子1编码）和双磷酸酶结构域中的3个错义突变（DSPD；由外显子 3 和 4 编码）对 laforin 在转染的 HeLa 细胞中的细胞内定位的影响。DSPD 中 3 个突变蛋白的表达形成泛素阳性细胞质聚集体，表明它们是准备降解的折叠突变体。相比之下，3 个 CBD4 突变体均未表现出细胞质聚集。然而，其中 2 个 CBD4 突变体同时靶向细胞质和细胞核，这表明 laforin 降低了其对多聚核糖体的通常亲和力。
Gomez-Abad等（2005）在对Lafora病患者的临床分析中发现，与来自54个家族的70名EPM2A突变的患者相比，21名NHLRC1突变的患者病程稍长，死亡年龄稍晚。两名携带 NHLRC1 突变的患者已年过四十。在总共77个Lafora病家系中，70.1%的先证者有EPM2A突变，27.3%的先证者有NHLRC1突变。2名（2.6%）无关先证者中任一基因均未发现突变。
Singh et al.（2006）比较了 13 名 NHLRC1 突变患者和 22 名 EPM2A 突变患者的临床病程。尽管两组的发病年龄相似（约 12 岁），但 NHLRC1 突变患者的疾病进展速度较慢，因此似乎寿命更长。例如，NHLRC1 和 EPM2A 突变的患者分别在发病后平均 20 年和 6.5 年需要呼吸辅助。两组患者均在发病后 2 至 4 年出现认知能力下降、共济失调和痉挛。Singh et al.（2006）推测由NHLRC1基因编码的malin可能在细胞级联中作用于由EPM2A基因编码的laforin的上游。
▼ 历史
这种疾病首先由 Lafora 和 Glueck（1911）描述。
Ortiz-Hidalgo（1986）描述了一个以肌阵挛性癫痫和显微镜下观察到的神经元内体命名的人。贡萨洛·罗德里格斯·拉福拉（Gonzalo Rodriguez-Lafora，1886-1971）出生并逝世于马德里，并在拉蒙·卡哈尔 (Ramon y Cajal) 的领导下工作，除了在德国和法国学习了几年以及在华盛顿特区学习了 3 年之外，他在华盛顿特区担任国家精神病学研究所的神经病理学家。拉福拉征，即脑脊髓膜炎早期阶段的挖鼻孔，并不是该疾病的特征。
▼ 动物模型
Ganesh 等人（2002）破坏了小鼠的 Epm2a 基因。两个月大时，纯合无效突变体出现了广泛的神经元退化，其中大部分发生在拉福拉体缺失的情况下。在没有凋亡小体或 DNA 碎片的情况下，垂死的神经元特征性地表现出内质网、高尔基体网络和线粒体肿胀。随着 Lafora 体在 4 至 12 个月时变得更加突出，细胞器和细胞核被破坏。Lafora 小体存在于神经元和非神经组织中，仅在神经元中呈泛素和晚期糖基化终产物阳性，这表明 Lafora 包涵体在神经元组织中具有不同的病理结果。神经元变性和拉福拉包涵体早于行为反应受损、共济失调、自发性肌阵挛发作和脑电图癫痫样活动的发生。作者假设拉福拉病是一种原发性神经退行性疾病，可能利用细胞死亡的非凋亡机制。
英国超过5%的纯种小型刚毛腊肠犬（MWHD）患有常染色体隐性遗传进行性肌阵挛性癫痫（PME），Lohi等（2005）将其证实为Lafora病。利用纯合性和连锁分析，他们将 MWHD 疾病基因座对应到犬染色体 35，该染色体与人类 6p25-p21 完全同线性。然后他们克隆了犬Epm2b（NHLRC1；608072）。PCR 鉴定了受影响狗的重复区域，并揭示了十二聚体重复序列的双等位扩展，其中包含 19 至 26 个 D 序列拷贝。通过定量 RT-PCR 比较 3 只受影响的狗和 2 只对照的骨骼肌中 Epm2b mRNA 的量，发现受影响的 mRNA 水平降低了 900 倍以上。为了确定额外的 D 序列是否是 MWHD 所特有的，Lohi 等人（2005）对 128 个品种中每一个品种的 2 只正常的不相关狗的 Epm2b 进行了测序。60%的染色体有3个重复（2个D和1个T），40%有2个重复（1个D和1个T）。几乎所有品种都具有纯合或杂合状态的两种变体的例子。他们测试了下一个提交给诊所的非 MWHD PME 病例，一只巴吉度猎犬，并发现了重复的纯合 14 拷贝扩展。Lohi 等人（2005）描述了一种犬类癫痫突变，该突变代表在人类体外的串联重复扩张，并设计了一种测试来通过控制繁殖来检测和抵消它。
Valles-Ortega et al.（2011）发现malin基因敲除小鼠在11月龄左右患上拉福拉病。突变动物在多个大脑区域（包括海马体和小脑）表现出与拉福拉小体相关的神经变性和癫痫发作。Lafora体含有弱支化糖原和肌糖原合酶（GYS1; 138570），特别是在不溶部分。拉福拉小体存在于神经元、星形胶质细胞和中间神经元中。马林缺失小鼠表现出对红藻氨酸诱导的癫痫的易感性增加。
Duran等人（2014）构建了双转基因小鼠模型，其中所有组织中的malin均被删除，并且大脑中的Gys1被特异性删除。Gys1 杂合子小鼠脑中糖原含量显着降低，而 Gys1 纯合子 malin 敲除小鼠脑中糖原含量不存在。双敲除小鼠没有表现出神经退行性变标志物的增加、海马突触电生理特性的损害或对红藻氨酸诱导的癫痫的易感性，这与神经退行性变的拯救一致。这些小鼠也没有表现出自噬受损，正如在马林基因敲除小鼠中观察到的那样。其他糖原过度积累的小鼠模型显示自噬受损，表明糖原本身的积累可能导致自噬受损。研究结果表明，糖原积累是马林基因敲除模型中出现的神经变性和功能后果以及自噬受损的原因。Duran等（2014）提出调节糖原合成可能是治疗Lafora病的关键靶点。
