利希滕斯坦-克诺尔综合征；LIKNS

LICHTENSTEIN-KNORR 综合征

脊髓小脑共济失调，常染色体隐性遗传 19；SCAR19
有证据表明 Lichtenstein-Knorr 综合征（LIKNS）是由染色体 1p36 上的 SLC9A1 基因（107310）纯合突变引起的。

▼ 说明

利希滕斯坦-克诺尔综合征是一种常染色体隐性遗传神经系统疾病，其特征是出生后出现严重进行性感音神经性听力损失和进行性小脑性共济失调。特征通常在儿童期或成年早期形成（Guissat et al., 2015 总结）。部分SLC9A1突变患者可能不会出现耳聋（Iwama et al., 2018）

▼ 临床特征

Heras Perez等（1986）报道了一个5代家庭，其中8人患有严重的进行性耳聋和共济失调。受影响的人从婴儿期就开始耳聋，到 20 岁时就完全耳聋；共济失调始于青春期，并导致大约 30 岁时丧失行走能力。其表型与 Lichtenstein-Knorr 综合征一致。

Barbieri等人（1986）报道了一名43岁男性，他在25岁时出现进行性、完全性感音神经性听力损失，在30岁时出现进行性小脑性共济失调。小脑性共济失调的特征包括明显的构音障碍、头晕和广泛的步态不稳。 。振动感轻微受损，反射和肌张力轻微下降。没有类似疾病的家族史。脑成像显示小脑萎缩。Barbieri等（1986）得出结论，该表型与Lichtenstein-Knorr病最为一致。

Striano 等人（1989）报道了一名 12 岁女孩，她的父母没有血缘关系，她在 7 岁时出现了快速进展的感音神经性听力损失。大约在同一时间，她出现了进行性步态障碍，导致明显的共济失调。其他特征包括动作震颤、辨距障碍、轮列运动障碍、构音障碍和眼球震颤。认知发展正常。脑部 MRI 显示皮质和基底神经节灰质增厚，幕上和幕下白质减少，胼胝体发育不全。

Guissart et al.（2015）报告了3名兄弟姐妹，其父母为土耳其近亲，患有早发性小脑共济失调和耳聋。所有患者的早期发育均正常，但在辅助下行走的时间被推迟到 18 个月至 5 岁。他们后来表现出步态和肢体共济失调，伴有轮列运动障碍和辨距困难。上肢和下肢反射消失提示周围神经病变。12 至 20 个月之间被诊断为重度至极重度感音神经性耳聋，其中 2 名患者表现出语言缺乏和对听觉诱发刺激的反应。一名患者的脑成像正常，但另一名患者显示非常轻微的蚓部萎缩。一名患者在 14 岁时出现阵挛性抽搐，提示癫痫发作，但脑电图正常。唯一的男性同胞在 16 岁时青春期延迟且身材矮小。

临床变异性

Iwama et al.（2018）报道了两名中国兄弟，年龄分别为 8 岁和 3 ，在生命的最初几年出现小脑性共济失调。他们有轻微的运动迟缓和行走不稳，但都没有耳聋。其中一名患有与构音障碍相关的轻度言语迟缓；另一名则患有与构音障碍相关的轻度言语延迟。该患者在脑部影像学检查中还存在动眼神经失用症和轻度小脑萎缩。他受影响的弟弟没有接受脑部成像。全外显子组测序发现SLC9A1基因（107310.0003）存在纯合移码突变。Iwama et al.（2018）提出，耳聋可能不是SLC9A1突变的必要表型特征。

▼ 遗传

Heras Perez等（1986）和Guissat等（2015）报道的LIKNS在家族中的遗传模式与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Guissart等人（2015）在土耳其近亲结婚的3名患有Lichtenstein-Knorr综合征的同胞中鉴定出SLC9A1基因纯合错义突变（G305R；107310.0001）。该突变是通过纯合性作图和全外显子组测序相结合发现的，并通过桑格测序证实，与该家族中的疾病分离。将突变转染到中国仓鼠卵巢细胞中显示，它导致突变蛋白的表达降低（约为对照水平的33%）。突变蛋白是低糖基化的，没有正确定位到细胞表面，并且与野生型相比仅具有约 2% 的残余活性。对另外 172 名共济失调或耳聋患者的 SLC9A1 基因进行外显子组测序，未发现任何进一步的突变。

Iwama等人（2018）在2名患有SCAR19但无耳聋的汉族兄弟中发现了SLC9A1基因的纯合移码突变（107310.0003）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。在 ExAC 数据库或内部对照中未发现该变体。尽管据报道父母没有血缘关系，但单倍型分析表明存在创始人效应。对患者细胞的分析显示突变 mRNA 水平降低，与无义介导的 mRNA 衰减一致。Iwama et al.（2018）提出，耳聋可能不是SLC9A1突变的必要表型特征。