糖原贮积病 III；GSD3

福布斯病
科里病
局限性糊精聚积病
淀粉-1,6-葡萄糖苷酶缺乏症
AGL缺乏症
糖原脱支剂缺乏症
GDE 缺乏症

此条目中代表的其他实体：

糖原贮积病 IIIa，包括；GSD IIIa，包括
糖原贮积病 IIIb，包括；GSD IIIb，包括
糖原贮积病 IIIc，包括；GSD IIIc，包括
糖原贮积病 IIId，包括；GSD IIId，包括

糖原累积病 III（GSD3）是由染色体 1p21 上编码糖原脱支酶的 AGL 基因（610860）纯合或复合杂合突变引起的。

▼ 说明

糖原累积病 III 是一种常染色体隐性代谢疾病，由糖原脱支酶缺乏引起，并与短外链异常糖原的积累有关。大多数患者肝脏和肌肉均缺乏酶（IIIa），但约15%仅肝脏酶缺乏（IIIb）（Shen et al., 1996）。这些亚型可以通过缺陷酶的组织表达差异来解释（Endo et al., 2006）。在极少数情况下，选择性丧失两种脱支活性（葡萄糖苷酶或转移酶）中的一种，分别导致 IIIc 型或 IIId 型。（Van Hoof 和 Hers，1967；丁等，1990）。

临床上，GSD III 患者在婴儿期或幼儿期出现肝肿大、低血糖和生长迟缓。IIIa 型患者的肌无力在儿童时期很轻微，但在成年后可能会变得更加严重；一些患者发展为心肌病（Shen et al., 1996）。

Lucchiari 等人（2007）对 GSD III 进行了综述。

▼ 临床特征

Brunberg 等人（1971）报道了一名患有 GSD III 的成年人，患有弥漫性肌肉无力和消瘦。DiMauro 等人（1979）报道了 5 名成年患者，其患有与脱支酶缺乏相关的成年发病、缓慢进行性肌无力。2 名患者出现远端肌肉萎缩，3 名患者出现肝肿大，2 名患者出现充血性心力衰竭。肌电图显示混合模式，伴有大量纤维性颤动，血清肌酸激酶升高 5 至 45 倍。骨骼肌活检显示空泡肌病，糖原含量增加。DiMauro等人（1979）提出，脱支剂缺乏性肌病可能并不罕见，在成人发病的遗传性肌病的鉴别诊断中应予以考虑。

Fellows et al.（1983）报道了两名患有 GSD III 的无关成年人，他们患有肝脏疾病，其中一名发展为致命的肝硬化。两人从小就患有肝肿大。组织学显示异常的肝空泡形成。

在以色列，Moses 等人（1989）对 20 名 3 至 30 岁的患者进行了心脏病学研究，经酶法证实为 GSD IIIa。17 名患者在心电图上显示出心脏受累的亚临床证据，表现为心室肥厚；接受超声心动图检查的 16 名患者中有 13 名出现异常结果。只有 2 人在 X 光检查中发现心脏肥大。Moses等人（1989）详细描述了一位患有临床明显心肌病的25岁女性的研究结果。

Momoi等人（1992）回顾了19名日本GSD IIIa患者的病例史，这些患者在不同年龄出现肌肉症状。他们将患者分为四组：一组是儿童时期就出现肌肉无力和肝脏疾病的；一组是儿童时期出现肌肉无力和肝脏疾病的。一种在成年后出现肌肉症状，而在儿童时期开始出现肝脏症状；一名患者在童年时期的肝脏症状消失很久之后才开始出现肌肉无力；另一种是成年后仅出现肌肉症状，儿童期后没有任何肝功能障碍迹象或病史。

Coleman 等人（1992）研究了 13 名从婴儿期开始患有 GSD III 的患者。婴儿期血清天冬氨酸转氨酶、丙氨酸转氨酶、乳酸脱氢酶和碱性磷酸酶的活性显着升高。青春期前后血清酶活性下降，同时肝脏体积缩小。尽管门静脉周围纤维化和微结节性肝硬化表明儿童时期存在肝细胞损伤，但血清酶活性随着年龄的增长而下降，并且没有明显的肝功能障碍，这表明作者认为纤维化过程可能并不总是进展。

Markowitz 等人（1993）描述了一位白人，他在 1 岁时根据开放性肝活检诊断出 GSD III。31岁时，他出现继发于肝硬化的静脉曲张出血。除了肝脏和骨骼肌中都有记录的脱支酶缺乏之外，没有发现肝硬化的其他原因。

在美国和加拿大的一项多中心研究中，Talente 等人（1994）确定了 9 名 18 岁或以上的 GSD III 患者。在 6 名患者中观察到肌酸激酶活性增加；4人患有肌病和心肌病。其中一名详细报告的患者是一名 55 岁男子，拥有并管理着一家小企业。30岁时，他的手脚逐渐变得无力。远端肌肉萎缩，无力发展到肢带区域。

Hadjigeorgiou等（1999）报道了4例意大利成年患者，经分子分析证实患有GSD IIIa。所有患者都有婴儿肝肿大病史，随后在二十多岁时出现肌病。肌肉样本中几乎不存在 AGL 活性和蛋白质。1 名患者有非常严重的临床病史，他在 23 岁时接受了肝移植，并在 30 岁时出现了近端肌病和梗阻性肥厚性心肌病。

Cleary等人（2002）在7名GSD III患者中发现了一致的面部特征，包括中面部发育不全，鼻梁凹陷，鼻尖宽阔上翘，人中柱不明显，弓形嘴唇有薄的朱红色边缘。此外，年轻患者的眼睛位置较深。一些儿童患有持续性中耳炎或复发性鼻窦炎等临床问题。这些患者的相似特征表明这种疾病具有独特的面部表型。

Schoser et al.（2008）报道了一个具有不同表现的 GSD III 的家系。49 岁女性先证者出现肝肿大、心肌病和中度进行性近端肢体肌病。她在 10 岁时出现近端肌无力，在 30 岁时出现心肌病的体征和症状。她从 30 岁时开始出现进行性听力障碍。骨骼肌活检显示严重空泡肌病，PAS 阳性糖原储存物质改变了收缩器官。两个兄弟死于严重的婴儿肝硬化，一个妹妹在 33 岁时死于心肌病、肝肿大和肌病。先证者是 AGL 基因截短突变的纯合子。杂合子家庭成员从十几岁起就患有运动引起的肌痛和无力。Schoser et al.（2008）的结论是，除了早期婴儿致命性肝硬化外，GSD III 患者可能会一直卧床直至成年。

Aoyama 等人（2009）报道了一名 14 岁的土耳其女孩，由于 AGL 突变（R1147G；R1147G；610860.0014）。她有轻度肝肿大，但没有临床肌肉受累或低血糖。作者表示，这是对 GSD IIIc 患者的首次分子诊断。

临床变异性

Ebermann et al.（2008）报道了一名埃及近亲父母所生的11岁男孩，其表型提示纳瓦霍神经性肝病（MTDPS6；256810），包括身材矮小、频繁无痛性骨折、瘀伤和割伤、肝酶升高的肝肿大、角膜溃疡和轻度肌张力减退。他 22 个月大的妹妹身材矮小，肝肿大，肝酶升高，肌张力低下。一位表弟在 8 岁时因肝功能衰竭去世。在基因分析排除了MPV17基因（137960）的突变后，Ebermann等人（2008）推测了2种隐性疾病。先证者的全基因组连锁分析和基因测序鉴定出AGL基因纯合突变，与糖原累积病III一致，以及SCN9A基因纯合突变（603415），与先天性疼痛不敏感（CIPA；243000）。他的妹妹仅有 AGL 突变和 GSD3。Ebermann et al.（2008）强调近亲交配会增加纯合基因型和隐性疾病的风险，这可能会使遗传咨询变得复杂。

▼ 生化特征

Rosenfeld等人（1976）报告了5例来自苏联的GSD III患者。所有人在禁食一夜后都出现低血糖。肝糖原增加，肝脏 AGL 活性完全消失。两名患者的肝脏磷酸化酶（232700）活性也降低，另一名患者的葡萄糖-6-磷酸酶（613742）活性也降低。

Chen等（1987）通过免疫印迹研究发现GSD III患者的肝脏和肌肉样本中不存在糖原脱支酶。在其他类型糖原贮积病患者的肝脏和肌肉样本中检测到交叉反应物质，表明肝脏和肌肉中缺乏脱支酶是 GSD III 特异的。

▼ 诊断

Shen等人（1997）使用AGL基因内的3个多态性标记进行GSD III的连锁分析，并展示了这些标记在携带者检测和产前诊断中的潜在用途。

Kishnani et al.（2010）建议GSD III的诊断基于以下几点：观察到冰冻肌肉或肝脏组织中外分支较短且脱支酶活性缺陷的异常糖原的积累，或鉴定AGL中的双等位基因致病性突变基因。在 GSD IIIa 中，肝脏和肌肉组织中发现酶活性不足，而在 GSD IIIb 中，仅在肌肉中发现酶活性不足。引起GSD IIIa的突变遍布整个基因，分子诊断需要对整个AGL基因进行测序，而AGL的外显子3中有2个突变与GSD IIIb特异性相关（Q6X，610860.0002和c.17_18delAG，610860.0004），如果强烈怀疑 GSD IIIb，外显子 3 的靶向测序可能是合适的第一步。如果存在已知的家族突变，建议对 AGL 基因进行靶向突变测试来诊断个体。可能有助于诊断 GSD III 的经典实验室检查结果包括低血糖时 β-羟基丁酸升高、餐后 2 小时（但禁食过夜后）胰高血糖素刺激后血糖升高，以及尿酸和乳酸水平正常。

▼ 临床管理

Kishnani 等人（2010）制定了 GSD III 多系统效应管理指南。为了控制心肌病和心律失常的可能性，他们建议 GSD IIIa 患者在诊断时和每 12-14 个月进行一次基线超声心动图检查，GSD IIIb 患者在基线时和每 5 年进行一次基线超声心动图检查，如果有症状则更频繁。GSD IIIa 患者建议每 2 年进行一次心电图检查，以筛查左心室肥厚和心律失常，如果出现症状或疑虑，则应更频繁地进行检查。为了管理 GSD III 的营养和肠胃问题，Kishnani 等人（2010）建议寻求代谢营养师的建议。对于婴儿和小孩，应避免禁食，并应少食多餐，含蛋白质和复合碳水化合物。如果存在低血糖，应在出生第一年开始添加玉米淀粉，并可提供睡前零食、隔夜喂食或玉米淀粉以避免隔夜禁食。在青少年和成人中，建议避免禁食和高蛋白/低复合碳水化合物饮食以及避免单糖。对于儿童，建议在诊断时进行腹部超声筛查肝脏异常，然后每 12-24 个月进行一次；对于成人，根据临床或实验室问题，可以每 6-12 个月进行一次腹部 CT 或 MRI 对比检查。每 6-12 个月进行一次实验室检测来筛查肝脏问题，应包括天冬氨酸转氨酶、丙氨酸转氨酶、凝血酶原时间、胆红素和白蛋白。建议采用物理疗法来处理与 GSD IIIa 相关的肌肉骨骼和耐力问题，如果存在虚弱或神经病变，则建议进行神经肌肉评估和管理。Kishnani et al.（2010）建议避免使用可能掩盖低血糖症状（β-受体阻滞剂）、引起低血糖（磺脲类药物）、加重肌病症状（他汀类药物、琥珀胆碱）或可能促进肝脏肿瘤（雌激素）的药物。还建议在怀孕和分娩期间进行仔细管理，以避免低血糖和其他并发症。

▼ 分子遗传学

Shen等人（1996）在3名无关的GSD IIIb患者中鉴定出AGL基因的纯合或复合杂合突变（参见例如610860.0002-610860.0004）。其中一个突变（c.17_18delAG；610860.0004）在另外 10 名 GSD IIIb 患者中的 8 名中被发现。13 名 GSD IIIb 患者中有 12 名存在外显子 3 突变，表明存在特定关联。此外，外显子3突变的鉴定可能具有临床意义，因为它可以区分GSD IIIb和IIIa。详细研究突变的 3 名 GSD IIIb 患者年龄分别为 25 岁、18 岁和 41 岁；他们没有肌病或心肌病的临床或实验室证据。

Shen等人（1997）在一名具有异常严重的GSD IIIa表型的儿童中发现了AGL基因（610860.0001）的纯合突变。Okubo等（2000）在来自7个家庭的8名日本GSD IIIa患者中鉴定出AGL基因的7种不同突变，其中6种是新突变。

Shaiu等人（2000）报告了2种常见突变，每一种都在多个患者中以纯合状态被发现，并且每一种都与具有该突变的患者的临床表型子集相关。一次突变（IVS32-12A-G；610860.0006）在一名确诊的 GSD IIIa 白人患者中被鉴定为纯合性，该患者表现出轻微的临床症状。在测试的 GSD III 患者中，这种突变的等位基因频率约为 5.5%。另一种常见突变（3964delT；610860.0010）是在一名非裔美国患者中发现的，该患者具有严重的表型和早期出现的临床症状。后来在其他几名患者中发现了这种突变，观察到的频率约为 6.7%。这两种突变加起来可以解释 GSD III 患者超过 12% 的分子缺陷。Shaiu et al.（2000）还鉴定了 6 个额外的突变并回顾了非突变状态。

Lucchiari et al.（2002）在地中海地区的GSD IIIa患者中发现了7种新的AGL基因突变。

Endo 等（2006）在 9 名 GSD III 患者中鉴定出 AGL 基因中的 9 种不同突变，其中包括 6 种新突变。这些患者来自德国、加拿大、阿富汗、伊朗和土耳其。

Aoyama等人（2009）在23名土耳其GSD III患者中鉴定出10种不同的AGL突变，其中包括8种新突变（参见例如610860.0014和610860.0015）。没有观察到基因型/表型相关性。

▼ 群体遗传学

在以色列，73% 的糖原累积病属于 III 型。所有病例均为非德系犹太人，主要为北非血统，该群体的发病率为每 5,420 人中就有 1 人（Levin et al., 1967）。

在美国，GSD III 的总体发病率约为十万分之一；然而，在以色列的北非犹太人中，这种情况却异常频繁（每 5,400 人中就有 1 人，携带者频率为 35 人中就有 1 人）（Parvari 等人，1997 年）。

Cohn 等人（1975）报道了来自法罗群岛的 2 个患有 GSD III 缺陷的家庭。该分布支持常染色体隐性遗传的假设。Santer et al.（2001）报道了来自法罗群岛的 5 个家庭患有 GSD IIIa。均携带相同的AGL基因突变（R408X；610860.0013）并且对于相同的单倍型是纯合的，支持创始人效应。结果预测，在法罗群岛人口中，携带者频率为每 30 人中就有 1 人，计算出的患病率为每 3,600 人中就有 1 人。这个位于北大西洋的小群岛拥有 45,000 名人口，其根源可追溯到 8 世纪和整个维京时代挪威人的殖民统治。Santer等（2001）得出结论，由于创始人效应，法罗群岛是全球GSD IIIa患病率最高的地区。

▼ 历史

Fernandes（1995）指出，van Creveld（1928）发表了第一个糖原累积病患者的临床描述，这是一名7岁男孩，表现为肝脏明显肿大、肥胖和生殖器小。由于进一步的临床和代谢发现，脂肪生殖营养不良的最初诊断不得不被放弃，其结果被巧妙地解释为反映了“糖原动员不足”导致的脂肪燃烧增加。 GSD III，后来通过酶法证明。接下来是 von Gierke（1929）对 GSD I 的描述。Pompe（1932）描述了一个“特发性心脏肥大”的病例，现在被称为 GSD II。（Pompe 是 van Creveld 的密友，1944 年荷兰解放前不久被纳粹德国人杀害） .）

▼ 动物模型

Ceh 等人（1976）描述了狗的 GSD III。