联合氧化磷酸化缺陷 48; COXPD48

有证据表明联合氧化磷酸化缺陷-48（COXPD48）是由染色体3q11上的NSUN3基因（617491）复合杂合突变引起的。

有关联合氧化磷酸化缺陷的遗传异质性的讨论，请参见COXPD1（609060）。

▼ 临床特征

Van Haute 等人（2016）报道了一名男婴在 3 个月左右出现发育迟缓、小头畸形、发育迟缓、肌肉无力、外眼肌麻痹以及与血浆乳酸水平升高相关的会聚性眼球震颤。骨骼肌分析发现 OXPHOS 缺乏与正常 mtDNA 水平相结合。

Paramasivam 等人（2020）报告了一名 8 个月大的男孩，其父母均为东亚血统的近亲，患有复杂的脑肌病。他在 4 个月大时出现全身发育迟缓、肌张力低下、肌肉无力以及与乳酸性酸中毒相关的癫痫发作。脑成像显示两个大脑半球出现脑萎缩和白质高信号。该患者的姐姐已去世，她患有乳酸性酸中毒。两名患者均未获得骨骼组织和成纤维细胞。

▼ 遗传

Van Haute et al.（2016）报道的COXPD48在家族中的遗传模式与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Van Haute等人（2016）在患有COXPD48的男性婴儿中鉴定出NSUN3基因中的复合杂合功能丧失突变（617491.0001和617491.0002）。每个未受影响的亲本对于其中一种突变都是杂合的。对患者来源的成纤维细胞的蛋白质印迹分析显示，缺乏全长 NSUN3 蛋白，这与功能丧失一致。与对照组相比，患者成纤维细胞还表现出线粒体呼吸链活性受损、耗氧量减少、半乳糖条件下生长受损以及线粒体和蛋白质合成缺陷。这些缺陷可以通过野生型 NSUN3 的表达来恢复。对患者细胞进行更详细的分析显示，甲基化异常影响了 mt-tRNA（Met）的反密码子，这导致线粒体线粒体受损和 OXPHOS 缺乏。

Paramasivam 等人（2020）在一名东亚近亲父母所生的患有 COXPD48 的 8 个月大男孩中鉴定出 NSUN3 基因中的复合杂合错义突变（C152S, 617491.0003 和 A141P, 617491.0004）。这些突变是通过靶向测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。两者都发生在蛋白质中高度保守的残基处，并且都不存在于包括 gnomAD 在内的多个公共数据库中。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。