蛋白质酪氨酸磷酸酶，非受体型，11；PTPN11
蛋白质酪氨酸磷酸酶2C；PTP2C
酪氨酸磷酸酶SHP2；SHP2
HGNC 批准的基因符号：PTPN11
细胞遗传学定位：12q24.13 基因组坐标（GRCh38）：12:112,418,947-112,509,918（来自 NCBI）
▼ 说明
蛋白质酪氨酸磷酸酶是一组高度多形性的分子，在调节真核细胞对细胞外信号的反应中发挥作用（Dechert et al., 1995）。他们通过调节特定细胞内蛋白质的磷酸酪氨酸含量来实现这一目标。PTPase 已根据定义该家族的特征性催化结构域序列相似性进行分组。Dechert et al.（1995）指出非催化结构域显示出惊人程度的序列异质性。然而，一般来说，哺乳动物PTP酶可分为2大类中的一类：（1）包含连接的细胞质催化结构域的跨膜受体PTP酶，和（2）细胞内PTP酶。后一类包括 2 个密切相关的哺乳动物细胞内 PTPase，其序列编码 2 个串联 SRC 同源 2（SH2）结构域，这些结构域位于单个 PTPase 催化结构域的氨基末端侧。SH2 结构域使这些含有 SH2 结构域的 PTPase 能够与蛋白质序列中的特定磷酸酪氨酸残基结合。第一个鉴定出的含有SH2结构域的哺乳动物PTPase是PTP1C（PTPN6；176883）。鉴定出的第二种含有 SH2 结构域的哺乳动物 PTPase 由 PTPN11 基因编码。
▼ 克隆与表达
Ahmad等（1993）分离出编码非跨膜蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP；EC 3.1.3.48），称为PTP2C，来自人脐带cDNA文库。开放阅读码组由 1,779 个核苷酸组成，可能编码 593 个氨基酸的蛋白质，预测分子量为 68 kD。PTP2C（PTPN11）和PTP1C（PTPN6）的2个SH2结构域之间的同一性为50%至60%，高于同一分子内2个SH2结构域之间的同一性。与仅限于造血细胞和上皮细胞的 PTP1C 不同，PTP2C 广泛表达于人体组织中，尤其在心脏、大脑和骨骼肌中丰富。Ahmad等人（1993）还鉴定了PTP2C的一个变体，他们将其命名为PTP2Ci，该变体在催化结构域内框内插入了12个碱基对。
▼ 测绘
Hof等人（1998）以2.0埃的分辨率描述了PTPN11蛋白的氨基酸残基1至527的晶体结构。 晶体结构显示了其催化活性如何受到其两个 SH2 结构域的调节。 在没有酪氨酸磷酸化结合伴侣的情况下，N 端 SH2 结构域结合磷酸酶结构域并直接阻断其活性位点。 这种相互作用改变了 N-SH2 结构域的结构，破坏了其磷酸肽结合裂缝。 相反，N-SH2 结构域与磷酸肽的相互作用会破坏其磷酸酶识别表面。 因此，N-SH2结构域是一个构象开关； 它要么结合并抑制磷酸酶，要么结合磷蛋白并激活该酶。 C 端 SH2 结构域提供结合能和特异性，但在激活中不具有直接作用。
▼ 生化特征
晶体结构
SHP2 活性的降低可抑制肿瘤细胞生长，是癌症治疗的潜在目标。Chen等人（2016）报道了一种高效（IC50 = 0.071微摩尔）、选择性、口服生物可利用的小分子SHP2抑制剂SHP099的发现，它可以将SHP2稳定在自抑制构象中。1.7埃分辨率下与SHP2复合的SHP099的晶体结构表明，SHP099同时与N端SH2、C端SH2和蛋白酪氨酸磷酸酶结构域的界面结合，从而通过变构机制抑制SHP2活性。SHP099 抑制 RAS-ERK 信号传导，从而在体外抑制受体酪氨酸激酶驱动的人类癌细胞的增殖，并且在 小鼠肿瘤异种移植模型中有效。Chen等人（2016）得出结论，药物抑制SHP2是治疗癌症的有效方法。
▼ 基因功能
赵和赵（1998）提出的证据表明MPZL1（604376）和PTPNS1（602461）是PTPN11的底物。
Zannettino et al.（2003）利用野生型和Shp2 -/- 小鼠胚胎成纤维细胞发现，全长人PZR（MPZL1）含有2个胞内Shp2结合免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIMs），可促进Shp2-纤连蛋白依赖性迁移（FN1; 135600）基板。缺乏细胞内 ITIM 的 PZR 亚型不会促进 Shp2 依赖性细胞迁移。
幽门螺杆菌 CagA 蛋白从附着的幽门螺杆菌注射到胃中的宿主细胞中，并进行酪氨酸磷酸化。Higashi et al.（2002）证明，野生型而非磷酸化抗性CagA通过以磷酸化依赖性方式与SHP2形成物理复合物并刺激磷酸酶活性，在胃上皮细胞中诱导生长因子样反应。CagA-SHP2 复合物的破坏会消除 CagA 依赖性细胞反应。相反，CagA 对细胞的作用由组成型活性 SHP2 再现。因此，Higashi et al.（2002）得出结论，在易位后，CagA 通过解除 SHP2 的调节来扰乱细胞功能。
Kwon等人（2005）表明，人Jurkat T细胞和小鼠T细胞母细胞中T细胞抗原受体（参见186880）的激活通过SHP2活性位点半胱氨酸的氧化诱导SHP2短暂失活。SHP2被招募到LAT（602354）-GADS（GRAP2；604518）-SLP76（LCP2; 601603）复合并调控VAV1（164875）和ADAP（FYB）的磷酸化；602731）。ADAP 与 SLP76 复合物的结合受到 SHP2 以氧化还原依赖性方式的调节。Kwon et al.（2005）得出结论，TCR 介导的 ROS 生成导致 SHP2 氧化，从而通过影响 SLP76 依赖性信号传导促进 T 细胞粘附。
Kikkawa et al.（2010）鉴定出一个假定的microRNA-489（MIR489；614523）PTPN11 3素UTR的靶位点，编码一种可激活RAS的蛋白酪氨酸磷酸酶（HRAS；190020）-MAP激酶（见176948）响应生长因子和细胞因子的信号传导。在人鳞状细胞癌细胞系中过度表达 MIR489 会降低 PTPN11 mRNA 和蛋白表达，并抑制含有部分 PTPN11 3-prime UTR 的报告基因的表达。16 名患者的下咽鳞状细胞癌中 PTPN11 mRNA 表达显着高于癌旁正常组织。相反，MIR489 在下咽鳞状细胞癌中表达下调。
通过RNA Pull-down实验和质谱分析，Zheng等（2016）发现长基因间非编码RNA LINC00673（617079）与PTPN11相互作用，通过激活SRC（190090）-ERK来促进细胞生长和增殖（见176948） ）信号传导和抑制STAT1（600555）信号传导。RNA免疫沉淀测定证实了PTPN11与LINC00673的相互作用，促进了PTPN11的泛素化和降解。LINC00673与E3泛素连接酶PRPF19（608330）相互作用，似乎介导和加强了PTPN11和PRPF19之间的相互作用，增强了PRPF19介导的PTPN11的泛素化和降解。Cheng et al.（2016）得出结论，LINC00673通过调节PTPN11发挥维持细胞稳态的作用。
Dong等（2016）报道，小鼠骨髓微环境中的Ptpn11激活突变通过对造血干细胞产生深远的有害影响，促进骨髓增生性肿瘤（MPN）的发生和进展。间充质干细胞/祖细胞和骨祖细胞中的 Ptpn11 突变（而非分化的成骨细胞或内皮细胞中的 Ptpn11 突变）导致 CC 趋化因子 CCL3（182283）的过量产生，从而将单核细胞募集到造血干细胞也驻留的区域。结果，造血干细胞被白介素-1-β（IL1B；IL1B；147720）以及单核细胞可能产生的其他促炎细胞因子，导致 MPN 加剧以及干细胞移植后供体细胞衍生的 MPN。值得注意的是，施用 CCL3 受体拮抗剂可有效逆转 Ptpn11 突变的骨髓微环境诱导的 MPN 发展。Dong等人（2016）得出结论，他们的研究揭示了骨髓微环境中Ptpn11突变对白血病发生的关键作用，并确定CCL3作为控制Noonan综合征（163950）白血病进展和改善干细胞移植治疗的潜在治疗靶点努南综合征相关白血病。
▼ 分子遗传学
努南综合症1
Tartaglia 等人（2001）在超过 50% 的 Noonan 综合征患者中（参见 NS1, 163950）发现了 PTPN11 基因的突变（参见例如 176876.0001-176876.0003）。所有PTPN11错义突变都聚集在氨基N-SH2结构域和磷酸酪氨酸磷酸酶（PTP）结构域的相互作用部分，这些结构域参与蛋白质在非活性和活性构象之间的转换。对 2 个 N-SH2 突变体进行的基于能量学的结构分析表明，在这些情况下，平衡可能会发生显着的有利于活性构象的转变。研究结果表明，导致 SHP-2 活性过度的功能获得性变化是努南综合征发病机制的基础。
Tartaglia等人（2002）在一个遗传性努南综合征（伴有骨多发巨细胞病变）的家族中发现了PTPN11突变（176876.0004）。
Maheshwari等（2002）利用直接DNA测序技术，对12个家庭的16名临床诊断为Noonan综合征的受试者及其相关家庭成员进行了PTPN11/SHP2基因突变的调查，发现5个家庭中有3种不同的突变。 两个不相关的受试者共享一个 de novo ser502-tothr（S502T; 176876.0007）外显子13的替换； 另外2个不相关的家族有tyr63-to-cys（Y63C； 176876.0008）外显子3突变； 1 名受试者有 tyr62 至 asp（Y62D； 176876.0009）取代，也在外显子3中。在成熟蛋白模型中，外显子3突变体和外显子13突变体氨基酸聚集在N端SH2结构域和磷酸酶催化结构域之间的界面处。 8 名携带突变的受试者中有 6 名患有肺动脉瓣狭窄，而 4 名患有肥厚性心肌病的受试者中未发现突变。 对另外 4 名可能患有努南综合征的受试者进行了评估，但没有发现 PTPN11 突变。 这些结果证实，PTPN11 的突变是努南综合征常见形式的基础，并且该疾病表现出等位基因和基因座异质性。 对复发性突变的观察支持了这样的假设：SHP2 中一类特殊的功能获得性突变会引起努南综合征。
Kosaki等人（2002）分析了21名日本Noonan综合征患者的PTPN11基因。通过变性 HPLC 和直接测序对 15 个编码外显子及其侧翼内含子进行突变分析，发现 7 例中有 6 种不同的杂合错义突变。这些突变聚集在 N-Src 同源 2 结构域或蛋白质酪氨酸磷酸酶结构域中。突变阳性和突变阴性患者的临床特征具有可比性。
Musante等人（2003）对96名家族性或散发性努南综合征患者的PTPN11基因突变进行了筛查。他们鉴定出 15 个突变，全部都是错义突变；其中 11 个位于外显子 3，编码 N-SH2 结构域。不同 PTPN11 结构域突变的患者亚组之间没有检测到明显的临床差异。对患者临床特征的分析显示，几名被认为是 NS 特有的面部异常的患者并没有 PTPN11 基因突变。64 名没有 PTPN11 突变的患者的表型差异很大，这表明进一步的遗传异质性。
Tartaglia et al.（2004）研究了新发PTPN11病变的父母起源，并探讨了父亲年龄对Noonan综合征的影响。通过分析 49 个散发性努南综合征病例中外显子 PTPN11 病变侧翼的内含子位置，他们追踪了 14 个家族中突变的父母起源。尽管没有任何取代影响 CpG 二核苷酸，但所有突变均遗传自父亲。他们还发现，在有或没有 PTPN11 突变的散发性努南综合征病例队列中，父亲年龄较高，并且在由 PTPN11 突变引起的散发性努南综合征受试者以及继承了 PTPN11 突变的家族中，存在有利于遗传给男性的显着性别比例偏差。紊乱。他们赞成用性别特异性发育效应作为 PTPN11 相关努南综合征性别比例扭曲的解释，因为这种疾病已记录了胎儿致死率。
Yoshida et al.（2004）报告了45名日本Noonan综合征患者的PTPN11突变分析和临床评估。对 PTPN11 编码外显子 1 至 15 的序列分析显示，18 名患者中有一个新的 3-bp 缺失（176876.0024）和 10 个复发性错义突变。
Becker等人（2007）报道了他们所说的第一例已知的复合杂合性NS引起PTPN11基因突变的病例（见176876.0004和176876.0008），导致胎儿早期死亡。
Shchelochkov 等（2008）和 Graham 等（2009）报道了 2 名不相关的患者，其具有努南综合征表型，与染色体 12q24.13 上分别有 10-Mb 和 8.98-Mb 的重复（包含 PTPN11 基因）相关。Graham 等人（2009）在对 250 多例努南综合征病例的筛查中没有发现额外的重复，这些病例的已知致病基因没有突变。Graham et al.（2009）得出结论，PTPN11重复是努南综合征的一个罕见原因。然而，在涉及 PTPN11 位点重复的个体中罕见观察到 NS，这表明增加该基因的剂量可能会对细胞内信号传导产生失调作用。
心面皮肤综合征（CFC；CFC）患者 115150）出现的症状有些人认为代表了努南综合征的更严重表现，即先天性心脏缺陷、皮肤异常、努南样面部特征和严重的精神运动发育迟缓。由于 PTPN11 的突变与 Noonan 综合征有关，Ion 等人（2002）研究了该基因可能与 CFC 综合征有关的可能性。一组由 28 名 CFC 受试者组成的队列被严格评估为“根据 OMIM 诊断标准”患有 CFC，并通过变性高效液相色谱（DHPLC）检查了 PTPN11 编码序列中的突变。在任何患者中都没有发现该基因编码区的异常，也没有发现该基因内存在重大缺失的证据。Musante等（2003）对5名散发性CFC综合征患者进行了PTPN11基因突变筛查，结果未发现突变。
Schollen等人（2003）在比利时一个4代大家族的10名患有Noonan综合征和一些提示CFC综合征特征的成员中发现了PTPN11基因的错义突变（176876.0018）。在 7 名未受影响的亲属或 3 名配偶中未发现该突变。作者指出，在黑腹果蝇和线虫中，Ptpn11 基因与卵子发生有关。在这个家族中，2名受影响雌性的后代中有3对异卵双胞胎，这表明PTPN11也可能参与人类的卵子发生和双胞胎。
Bertola等人（2004）描述了一位年轻女性，其具有Noonan综合征的临床特征，但也具有CFC的一些特征，包括显着的外胚层受累、发育迟缓和智力低下。他们在PTPN11基因中发现了一个T411M突变（176876.0019）；她的母亲和姐姐也发现了同样的突变，最初认为她们没有受到影响，但她们的临床表现与努南综合征的诊断相符。这位母亲曾流产过 5 次，其中 2 次是双胞胎。
豹综合症1
LEOPARD综合征（LPRD1；151100）是一种常染色体显性遗传疾病，以雀斑和牛奶咖啡斑、面部异常和心脏缺陷为特征，与努南综合征有一些共同的临床特征。Digilio等人（2002）对9名LEOPARD综合征患者（包括一对母女）和2名患有多发牛奶咖啡斑的Noonan综合征儿童进行了PTPN11基因突变筛查。他们在 11 名患者中的 10 名中发现了 2 个新错义突变中的 1 个，位于外显子 7（176876.0005）或外显子 12（176876.0006）。这两种突变均影响 PTPN11 磷酸酪氨酸磷酸酶结构域，该结构域参与了不到 30% 的努南综合征 PTPN11 突变。这项研究证明 LEOPARD 综合征和 Noonan 综合征是等位基因疾病。检测到的突变表明，不同的分子和发病机制导致了努南综合征的 LEOPARD 综合征亚型的特殊皮肤表现。
Yoshida et al.（2004）在 6 名日本 LEOPARD 综合征患者中的 4 名中鉴定出 3 个杂合错义突变中的 1 个：tyr279 变为 cys（Y279C），ala461 变为 thr（A461T；176876.0020），或gly464至ala（G464A；176876.0021）。
Kontaridis et al.（2006）检查了引起 LEOPARD 综合征的 PTPN11 突变的酶学特性，发现与引起 Noonan 综合征和肿瘤的激活突变相比，LEOPARD 综合征突变体具有催化缺陷，并充当显性失活突变，干扰生长因子/ERK-MAPK（见176948）介导的信号传导。分子模型和生化研究表明，LEOPARD 综合征突变控制 SHP2 催化结构域并导致 SHP2 开放、失活形式。Kontaridis et al.（2006）得出结论，LEOPARD综合征的发病机制与Noonan综合征不同，并建议应通过突变分析而不是临床表现来区分这些疾病。
幼年型粒单核细胞白血病
幼年型粒单核细胞白血病（JMML；607785）是一种骨髓单核细胞过度增殖的疾病，约占儿童骨髓增生异常综合征（MDS）病例的 30% 和白血病病例的 2%。JMML 偶尔在 Noonan 综合征患者中观察到，导致 Tartaglia 等人（2003）考虑 PTPN11 缺陷是否存在于骨髓疾病中。在 5 名患有努南综合征和 JMML 的无亲缘关系的儿童中，他们发现了 PTPN11 外显子 3 突变的杂合性。其中四个孩子具有相同的突变（218C-T；176876.0011）。在 2 个患有生长迟缓、肺动脉狭窄和 JMML 的无关个体中，他们发现 PTPN11 存在错义缺陷：218C-T 转换，以及影响蛋白酪氨酸磷酸酶结构域的外显子 13 缺陷。对这 6 个病例的种系和亲本 DNA 的分析表明，这些突变是从头种系事件。
Tartaglia 等人（2003）也在 62 名患有 JMML 但无努南综合征的个体中的 21 名中发现了 PTPN11 的体细胞错义突变，外显子 3 中存在 9 种不同的分子缺陷，外显子 13 中存在 1 种分子缺陷。对于 9 名具有突变的个体，可以获得非血液学 DNA。在他们的白血病细胞中发现了 PTPN11，但没有人存在这种缺陷。
Tartaglia et al.（2003）在 8 名 JMML 和 I 型神经纤维瘤病患者（162200）中发现 PTPN11 没有突变。对 NRAS（164790）和 KRAS2（190070）外显子 1 和 2 突变的分子筛查分别在 5 名和 7 名 JMML 孤立病例个体中发现了缺陷，其中没有一人携带 PTPN11 突变。这表明 RAS、神经纤维蛋白和 SHP2 的缺陷（均参与 MAPK 级联的调节）在 JMML 中是相互排斥的。表型和核型的比较没有发现 JMML 患者之间有或没有 PTPN11 突变的差异。
其他恶性肿瘤
Tartaglia等人（2003）调查了50名骨髓增生异常综合征儿童中PTPN11体细胞突变的患病率。他们在 23 名难治性贫血儿童中没有发现突变，但在 27 名原始细胞过多的儿童中，有 5 名观察到外显子 3 存在错义突变。其中三个突变也与其他患者的 JMML 相关。在 24 名新发 AML（601626）儿童中，他们在一名患有急性单核细胞白血病的婴儿中发现了一种新的三核苷酸替代。
Bentires-Alj et al.（2004）证明，PTPN11突变在多种人类癌症中以低频率发生，特别是神经母细胞瘤（256700）和AML。
后软骨瘤病
对来自 5 代多软骨瘤家族的 1 名受影响个体进行全基因组测序（METCDS；156250），Sobreira et al.（2010）在PTPN11基因（176876.0025）中发现了与该疾病分离的杂合11-bp缺失。对另一个患有多软骨瘤病的家系进行 PTPN11 测序，发现受影响个体存在杂合无义突变（176876.0026）。在 469 名对照中未检测到这两种突变。
Bowen等人（2011）使用靶向阵列从11个多软骨瘤家族的16名参与者的8.6-Mb连锁区间捕获外显子和启动子序列，并使用高通量并行测序技术对捕获的DNA进行测序。通过这种方法，他们在11个家族中的4个家族中鉴定出了PTPN11基因的杂合推定功能丧失突变（176876.0028-176876.0031）。对其余 7 个家族和另外 6 个后软骨瘤家族的 PTPN11 编码区进行 Sanger 序列分析，发现 4 个家族中存在新的杂合突变（176876.0032-176876.0035）。对第二个靶向捕获（包括整个 PTPN11 基因）的测序读数进行拷贝数分析，鉴定出一名 METCDS 患者具有跨越 PTPN11（176876.0036）外显子 7 的 15 kb 缺失。Bowen et al.（2011）总共鉴定了 17 个 METCDS 家族中的 11 个突变（5 个移码、2 个无义、3 个剪接位点和 1 个大缺失）。每个家族都有不同的突变，并且突变分散在基因中。2 名 PTPN11 突变患者的 METCDS 病变显微解剖显示野生型等位基因杂合性丧失。Bowen et al.（2011）认为后软骨瘤病可能具有遗传异质性，因为 1 例家族性病例和 5 例散发性病例缺乏明显的致病 PTPN11 突变。
▼ 基因型/表型相关性
Tartaglia 等人（2002）报告了一个大型、特征明确的 NS 队列中 PTPN11 突变的谱和分布。他们在 119 名散发性或家族性 NS 无关个体中的 54 名（45%）中发现了突变。家族性病例中的突变发生率明显高于散发病例。所有缺陷都是错义的，并且有几个缺陷是反复出现的。携带PTPN11突变的NS组肺动脉瓣狭窄的发生率高于未携带PTPN11突变的NS组：70.6% vs 46.2%（P < 0.01）；PTPN11突变者肥厚型心肌病的发生率较低：5.9% vs 26.2%；（P小于0.005）。其他先天性心脏畸形、身材矮小、胸廓畸形、隐睾和发育迟缓的患病率在两组之间没有差异。在一个遗传努南综合征（伴有骨多处巨细胞病变）的家族中发现了 PTPN11 突变，扩大了与该基因相关的疾病的表型范围（见 176876.0004）。
Sarkozy等人（2003）分析了71名意大利Noonan综合征患者和13名多发性雀斑/LEOPARD综合征（ML/LS）患者的PTPN11基因，并在34名患者（其中23名Noonan综合征和11名ML/LS）中鉴定出14种不同的错义突变。 LS。两组之间先天性心脏缺陷的分布存在显着差异。肺动脉瓣狭窄是努南综合征中最常见的先天性心脏病，与残基 asn308 处的外显子 8 突变热点相关（参见例如 176876.0003 和 176876.0004），而肥厚性心肌病（主要见于 ML/LS 患者）与外显子7突变（参见例如Y279C；176876.0005）和外显子12（参见例如T468M；176876.0006）。房间隔缺损与外显子3突变有关（参见例如Y62D；176876.0009），而房室管缺陷和二尖瓣异常与不同的外显子突变相关。
Niihori et al.（2005）在 41 名努南综合征患者中的 16 名和 29 名儿童白血病患者中的 3 名中发现了 PTPN11 突变。免疫复合物酪氨酸磷酸酶测定表明，与野生型相比，所有突变均导致磷酸酶活性增加。N-SH2结构域的几个突变，包括T73I（176876.0011），显示出活性增加了6至12倍。其他N-SH2突变（Y63C; 176876.0008 和 Q79R；176876.0018）和PTP结构域突变（N308D；176876.0003 和 S502T；176876.0007）的活性增加了 2 至 4 倍。这些结果和对先前报道病例的回顾表明，在密码子 61、71、72 和 76 处的突变中观察到的高磷酸酶活性与白血病发生显着相关。与努南综合征相关的两种突变未能促进 RAS/MAPK 下游信号通路。
Tartaglia 等人（2006）提出了一个模型，该模型将努南综合征和白血病相关的 PTPN11 突变分为两类主要的激活性病变，对发育和造血具有不同的干扰作用。为了测试这个模型，他们进一步研究了种系和体细胞 PTPN11 突变的多样性，描述了这些突变与疾病的关联，对努南综合征、LEOPARD 综合征和白血病中反复出现的一组突变 SHP2 蛋白进行生化表征，并进行了分子动力学模拟确定所选突变的结构效应。结果记录了病变和疾病之间的严格相关性，并证明努南综合征致病突变促进 SHP2 功能获得的效力低于白血病相关突变。此外，他们发现反复引起LEOPARD综合征的Y279C（176876.0005）和T468M（176876.0006）氨基酸取代会导致SHP2催化活性丧失，从而识别出此类错义PTPN11突变的先前未被识别的行为。通过分子建模和生化研究，Kontaridis 等人（2006）表明，LEOPARD 综合征突变控制 SHP2 催化结构域并导致 SHP2 的开放、失活形式。他们得出结论，LEOPARD 综合征的发病机制与 Noonan 综合征的发病机制不同，并建议应通过突变分析而不是临床表现来区分这些疾病。
Yoshida et al.（2004）报告了45名日本Noonan综合征患者的PTPN11突变分析和临床评估。他们在 18 名患者中发现了 11 种突变。临床评估表明，突变阳性和突变阴性患者的生长模式相似。肺动脉瓣狭窄在突变阳性患者中比在突变阴性患者中更常见，房间隔缺损也是如此，而肥厚性心肌病仅出现在 5 名突变阴性患者中。出血素质和幼年型粒单核细胞白血病等血液学异常仅出现在突变阳性患者中。
Limongelli等（2008）研究了24例LEOPARD综合征患者，其中16例PTPN11基因突变，2例RAF1基因突变（164760），6例未发现突变。没有 PTPN11 突变的患者表现出猝死家族史、左心房尺寸增大和心律失常的频率明显更高，并且似乎有更高的不良心脏事件风险。三名 PTPN11 基因外显子 13 发生突变的患者患有严重的双心室梗阻性 LVH，并伴有早期出现的心力衰竭症状，这与之前的观察结果一致。
▼ 动物模型
房室瓣和半月瓣异常是常见的出生缺陷。在研究Egr2和编码蛋白酪氨酸磷酸酶Shp2的Ptpn11之间的遗传相互作用时，Chen等人（2000）发现Egfr（131550）是半月瓣膜发育所必需的，但不是房室瓣膜发育所必需的。尽管在早期研究中未被注意到，但低等位基因“waved-2”纯合的 Egfr 等位基因“waved-2”小鼠表现出因间充质细胞过多而导致的半月瓣增大。Egfr -/- 小鼠（CD1 背景）也有类似的缺陷。Ptpn11 外显子 2 的靶向突变杂合性增强了纯合子“waved-2”小鼠中缺陷的外显率和严重程度。复合突变小鼠也表现出过早致死作用。心电图、超声心动图和血流动力学分析表明，受影响的小鼠出现主动脉瓣狭窄和反流。结果确定 Egfr 和 Shp2 是半月瓣形成所需的生长因子信号通路的组成部分，支持了体内 Egfr 信号传导需要 Shp2 的假设，并提供了主动脉瓣疾病的动物模型。
Shp2 可以增强 MAP 激酶途径的信号传导（参见 602425），并且是原肠胚形成早期小鼠发育所必需的。嵌合分析可以通过研究表型正常胚胎来识别耐受突变细胞的组织，因此不需要突变基因，或者缺乏突变细胞并且可能在发育历史期间需要突变基因。Saxton et al.（2000）因此生成了嵌合小鼠胚胎来探索Shp2的细胞需求。该分析揭示了 Shp2 在肢体生长过程中的必然作用。Shp2 在肢芽远端外胚层正下方的进展区间充质细胞中特别需要。Ptpn11突变体和Fgfr1（136350）突变体嵌合体的比较表明，在这两种情况下，突变细胞均未能对表型正常嵌合体的进展区做出贡献，从而导致假设由Fgfr1启动并通过Shp2作用的信号转导途径是在进展区单元格中至关重要。Shp2 可能不是整合增殖信号，而是通过影响细胞形状、运动或粘附来对肢体发育发挥影响。此外，鳃弓在芽生长过程中也使用Fgfs，同样需要Shp2。因此，Shp2 在调节哺乳动物出芽形态发生的复杂外胚层-间质相互作用过程中调节磷酸酪氨酸信号转导事件。
Saxton等人（1997）通过有针对性的破坏产生了Shp2缺陷的小鼠。纯合子 Shp2 -/- 小鼠在妊娠中期死亡，中胚层模式存在多种缺陷，而杂合子突变体则表现正常。Qu等人（1998）将纯合突变胚胎干（ES）细胞和野生型胚胎聚合，创造出Shp2 -/- 野生型嵌合动物。他们报道了 Shp2 在控制血细胞发育中的重要作用。尽管突变细胞对各种组织有广泛的贡献，但通过体外集落形成单位（CFU）测定，在嵌合动物的胎儿肝脏或骨髓中没有检测到Shp2 -/- 红细胞或骨髓细胞的祖细胞。此外，Shp2 -/- 卵黄囊的造血功能存在缺陷。此外，Shp2突变体导致嵌合小鼠出现多种发育缺陷，其特征是后腿短、肢体特征异常、腰椎分裂、肋骨图案异常以及肺、肠和皮肤的病理变化。Qu et al.（1998）得出结论：Shp2参与多种组织特异性细胞的分化和机体组织。他们认为，造血系统对 Shp2 的要求似乎比其他系统更严格。
Paardekooper Overman et al.（2014）利用小鼠和斑马鱼模型发现，与Noonan综合征相关的Shp2激活突变和与LEOPARD综合征相关的Shp2失活突变均导致Pzr酪氨酸过度磷酸化。免疫沉淀分析表明，导致Shp2构象开放的突变增加了酪氨酸激酶Src（190090）与Shp2和Pzr的关联，提示Pzr过度磷酸化的途径。
张等人（2004）选择性删除小鼠有丝分裂后前脑神经元中的Shp2，观察到早发性肥胖的发生，血清瘦素（164160）、胰岛素（176730）、葡萄糖和甘油三酯水平升高，尽管突变小鼠不贪食。在野生型小鼠中，作者发现下丘脑中瘦素对 Jak2（147796）/Stat3（102582）激活的 Shp2 下调被瘦素刺激的 Erk（见 601795）通路的显着促进的 Shp2 所抵消；因此，大脑中Shp2的缺失会导致瘦素抵抗的诱导而不是抑制。张等人（2004）提出，有丝分裂后前脑中SHP2的主要功能是控制能量平衡和代谢，并且SHP2是下丘脑瘦素受体（601007）的关键信号成分。
He et al.（2012）利用组成型活性小鼠Shp2突变体发现Shp2在转基因雌性小鼠中整合了瘦素和雌激素信号。转基因雌性（而非雄性）通过增强瘦素和胰岛素敏感性以及下游 ERK 激活，对高脂饮食引起的肥胖和肝脏脂肪变性具有抵抗力。SHP2与雌激素受体-α（ESR1；133430）直接在MCF-7细胞和雌性小鼠组织中相互作用，并且这种相互作用通过雌激素刺激而增强。转基因小鼠的卵巢切除术逆转了它们对高脂肪饮食引起的肥胖的抵抗力。
Nakamura等人（2007）培育了Q79R（176876.0018）转基因小鼠，其中突变蛋白在妊娠期间或出生后的心肌细胞中表达。Q79R Shp2 胚胎心脏显示心肌细胞细胞周期改变、心室致密化不全和室间隔缺损，而在出生后心肌细胞中，Q79R Shp2 表达是良性的。Q79R 的胎儿表达导致 ERK1/2 途径的特异性激活（参见 176948），并且在 Erk1/2 缺失背景中培育 Q79R 转基因证实该途径对于介导突变型 Shp2 的作用是必要且充分的。Nakamura et al.（2007）得出结论，Noonan 综合征中 Q79R 心脏表达具有发育阶段特异性效应，并且消除随后的 ERK1/2 激活可防止心脏异常的发展。
在培养的小鼠胚胎皮质前体细胞中，Gauthier et al.（2007）发现Shp2增强神经发生并抑制细胞因子介导的星形细胞增多。抑制Shp2会导致神经发生减少、神经元异常迁移和过早的胶质细胞生成。努南综合征相关的 Shp2 突变体的表达具有增强的活性，可在体外和体内促进神经发生并抑制星形细胞发生。进一步研究表明Shp2通过激活MEK-ERK通路促进神经发生，并通过抑制gp130（IL6ST;）抑制胶质细胞生成。600694）-JAK-STAT通路。Gauthier et al.（2007）提出，在一些努南综合征患者中观察到的认知障碍可能是由于异常的神经元细胞命运和发育过程中这些脑细胞类型的相对比例的扰动造成的。
为了研究PTPN11基因中Y279C和T468M突变对发育的影响，Oishi等人（2009）在直系同源果蝇corkscrew（csw）基因中产生了等效突变。突变 csw 等位基因的普遍表达导致异位翼静脉，对于 Y279C 等位基因，导致 R7 光感受器数量增加的粗糙眼睛。这些是由 RAS/MAPK 信号传导增强介导的功能获得表型，并且需要突变体 Y279C 和 T468M 等位基因的残余磷酸酶活性。
Princen等人（2009）创造了针对横纹肌的Shp2缺失的小鼠。纯合突变小鼠按预期出生，但在出生后两周内出现严重扩张型心肌病，导致心力衰竭和死亡。心肌病的发生与胰岛素抵抗、葡萄糖耐受不良和横纹肌中胰岛素刺激的葡萄糖摄取受损有关。其他组织和器官（包括骨骼肌）未观察到明显异常。
Xu等（2010）发现，具有种系杂合D61G突变（176876.0010）的小鼠出现了类似JMML的骨髓增殖性疾病，骨髓和脾脏中的骨髓过度扩张。纯合突变小鼠由于心脏发育缺陷而导致胚胎死亡。与野生型小鼠相比，杂合突变小鼠的骨髓和脾脏中的短期和长期造血干细胞水平较高。与野生型细胞相比，杂合突变小鼠的干细胞表现出静止干细胞（G0期）进入细胞周期的增强，以及细胞凋亡的减少，并且在移植小鼠中表现出更强的长期再增殖能力。移植D61G突变骨髓细胞或纯化的谱系阴性Sca1+/Kit+（LSK）细胞的原代和继代受体小鼠出现骨髓增殖性疾病，表明Ptpn11突变的致病作用是细胞自主的，并且发生在造血水平干细胞。D61G 突变细胞还表现出对 IL3（147740）刺激的增强反应。对杂合 D61G/Gab2（606203）缺失小鼠和细胞的研究显示，干细胞数量增加减弱，表明 Gab2 是 D61G 突变诱导的骨髓增殖性疾病的重要介质。Gab2 是一种重要的 PTPN11 相互作用蛋白，在细胞信号传导中发挥作用。
Sharma等人（2012）培育了肥大细胞特异性Shp2敲除小鼠，发现Shp2是腹膜肥大细胞稳态所必需的。对其他组织的检查显示，突变小鼠皮肤中的成熟肥大细胞减少，但粘膜中的成熟肥大细胞没有减少。结果表明，结缔组织中肥大细胞的缺陷可能是由于成熟结缔组织肥大细胞（CTMC）内的生长或存活缺陷所致，而不是由于保留Shp2功能并允许正常粘膜肥大细胞（MMC）的肥大细胞祖细胞的缺陷所致。 ） 发展。与野生型小鼠不同，Shp2 突变小鼠未能产生肥大细胞 IgE 介导的晚期皮肤反应。敲除骨髓源性肥大细胞（BMMC）中的Shp2表明，Shp2促进Scf/Kit信号传导至ERK激酶并抑制肥大细胞中的促凋亡Bim（603827），从而促进BMMC存活。进一步分析显示，与野生型 BMMC 相比，Shp2 敲除的 BMMC 重建腹膜肥大细胞和皮肤肥大细胞的能力存在显着缺陷，表明 Shp2 在促进 CTMC 体内存活和体内平衡中发挥着重要作用。Shp2 敲除的 BMMC 中的 Bim 沉默挽救了它们的生存缺陷。
为了研究多软骨瘤病（156250）的发病机制，Yang等（2013）利用条件敲除（floxed）Ptpn11等位基因（Ptpn11（fl））和Cre重组酶转基因小鼠，特异性删除单核细胞、巨噬细胞和破骨细胞（溶菌酶）中的Ptpn11 （153450） M-Cre；LysMCre）或组织蛋白酶K（Ctsk; 601105）表达细胞，迄今为止被认为是破骨细胞。LysMCre;Ptpn11（fl/fl）小鼠有轻度骨硬化。然而，CtskCre;Ptpn11（fl/fl）小鼠出现了与后软骨瘤非常相似的特征。谱系追踪揭示了 Ranvier 软骨膜沟中表达 CtskCre 的新细胞群，其显示出与间充质祖细胞（Ctsk+ 软骨样祖细胞，或 CCP）一致的标记和功能特性。软骨样肿瘤由这些细胞产生，表现出细胞外信号调节激酶（ERK）通路激活减少，Indian Hedgehog（Ihh; 600726）和甲状旁腺激素相关蛋白（Pthrp; 168470）表达和过度增殖。Shp2缺陷的软骨祖细胞减少了成纤维细胞生长因子（FGF）诱发的ERK激活，增强了Ihh和Pthrp表达，而成纤维细胞生长因子受体（FGFR；见136350）或丝裂原激活蛋白激酶激酶（MEK；参见176872）抑制剂处理软骨样细胞增加了Ihh和Pthrp表达。重要的是，smoothened（601500）抑制剂治疗改善了 CtskCre;Ptpn11（fl/fl）小鼠的后软骨瘤特征。Yang等人（2013）得出的结论是，与其在造血细胞和上皮细胞中的促癌作用相反，Ptpn11是软骨中的肿瘤抑制因子，通过FGFR/MEK/ERK依赖性途径在新型祖细胞群中发挥作用，以预防过量的 Ihh 生产。
Coulombe et al.（2013）发现肠上皮细胞（IECs）Shp2敲除纯合子小鼠出生时体重与野生型小鼠相似，但随后表现出生长迟缓。突变小鼠出现腹泻和直肠出血，死亡率高于野生型小鼠，肉眼检查发现严重的结肠炎影响结肠的所有部分。突变结肠的组织学分析显示免疫细胞浸润、隐窝更长和杯状细胞明显减少。突变小鼠中细胞因子和趋化因子显着上调。IEC 特异性的 Shp2 缺失会解除肠道通透性调节并降低屏障成分蛋白的表达。人类 Caco-2/15 细胞中的 SHP2 沉默也会损害屏障功能，支持 SHP2 消除对通透性的细胞内在影响。Western blot 分析表明，IEC 特异性缺失 Shp2 会解除上皮 ERK、Stat3 和 NF-kappa-B（参见 164011）信号通路的调节。抗生素治疗显着抑制突变小鼠结肠炎的发展。
Tajan et al.（2018）发现，与野生型小鼠相比，SHP2 NS突变D61G杂合的小鼠表现出均匀的出生后生长迟缓，且无骨畸形。组织学分析显示 NS 小鼠的骨骺生长板长度减少，主要是由于肥厚区缩短所致。定量RT-PCR表明Shp2突变体在软骨内骨化过程中损害软骨细胞分化。进一步的分析表明，Shp2 突变体在体内和体外增强了软骨细胞中 Ras/ERK 的激活。Shp2突变体损害胰岛素样生长因子1（IGF1；147440）通过 Ras/ERK 信号通路的过度激活，抑制 Ras/ERK 激活与 NS 小鼠的生长显着改善相关。然而，补充 Igf1 只能部分纠正 NS 小鼠的生长迟缓，生长板的组织学分析表明，Igf1 治疗增加了增殖区的长度，但没有纠正减少的肥厚区。他汀类药物治疗显着改善了 NS 小鼠的软骨内骨生长并恢复了肥厚区生长板的长度。此外，他汀类药物治疗还可以恢复碱性磷酸酶（ALPL；171760）NS小鼠原代软骨细胞体外表达和分化活性。
▼ 等位基因变异体（36个精选实例）：
.0001 努南综合症1
PTPN11、ALA72SER
努南综合征（NS1；163950），Tartaglia et al.（2001）发现受影响的成员在PTPN11基因的外显子3的214位上有G到T的颠换，预测N-SH2结构域中ala72到ser（A72S）的替换。Kosaki 等人（2002）也发现了这种突变。
.0002 努南综合症1
PTPN11、ALA72GLY
努南综合征（NS1；163950），Tartaglia等人（2001）发现受影响的成员在PTPN11基因外显子3的215位核苷酸处发生C-G颠换，预测ala72-to-gly（A72G）氨基酸取代。
.0003 努南综合症1
PTPN11、ASN308ASP
受影响的 3 个家庭成员和 1 例散发的努南综合征病例（NS1；163950），Tartaglia et al.（2001）在PTPN11基因的外显子8中发现了922A-G转变，预测asn308到asp（N308D）氨基酸的变化。这种错义突变影响了磷酸酪氨酸磷酸酶（PTP）结构域。
Tartaglia等人（2002）的一项综合研究显示，PTPN11基因突变的患者中约有三分之一有这种突变，这是迄今为止最常见的。这是大型 3 代家族中存在的突变，最初用于建立与 12q 基因座的连锁。在2个家族中发现的asn308-to-ser（176876.0004）错义突变进一步表明密码子308是Noonan综合征的热点（Tartaglia et al., 2002）。Tartaglia等人（2002）研究的努南综合征患者队列中指出，在他们的队列中，没有携带N308D突变的患者被纳入特殊教育。
Kosaki et al.（2002）在一位日本患者身上发现了这种突变。
Jongmans等人（2005）在56名Noonan综合征患者中的13名（23%）中鉴定出N308D突变，证实了核苷酸922作为突变热点的声誉。这13名患者中，只有3人就读于特殊学校。除了这种与正常教育的可疑相关性之外，在核苷酸 922 处突变的患者中观察到的表型与具有其他突变的患者的表型没有差异。
Yoon等（2013）计算得出，922A-G（N308D）突变的从头突变频率是基因组平均AG突变频率的2,400倍以上。Yoon 等人（2013）检查了 15 名未受影响男性的睾丸中突变的空间分布，发现突变并未像突变热点所预期的那样均匀分布在每个睾丸中，而是高度聚集并显示出年龄依赖种系嵌合。使用不同干细胞分裂方案的计算模型证实，这些数据与超突变不一致，但与种系选择一致：突变的精原干细胞获得了允许它们增加频率的优势。SHP-2是PTPN11编码的蛋白质，与转录激活因子STAT3（102582）相互作用。鉴于STAT3在小鼠精原干细胞中的功能，Yoon等人（2013）提出这种相互作用可能通过抑制干细胞分化信号来解释突变体的选择优势。细胞周期蛋白 D1（168461）对 STAT3 活性的抑制也可能在为精原细胞提供种系选择性优势方面发挥作用，因为受体酪氨酸激酶的反复突变导致阿佩尔综合征（101200）和 MEN2B（162300）。
.0004 努南综合症1
PTPN11、ASN308SER
2个家庭受影响成员患有努南综合征（NS1；163950），Tartaglia et al.（2002）在PTPN11基因中发现了一个923A-G转变，导致asn308到ser（N308S）的取代。该突变与常见的N308D突变（176876.0003）发生在同一密码子中；因此，密码子 308 是努南综合征的热点。观察到 N308S 突变的 2 个家族之一具有与骨多发巨细胞病变相关的努南综合征的典型特征。
Becker等（2007）在一例妊娠12周胎儿死亡的病例中鉴定出PTPN11基因中N308S和Y63C（176876.0008）突变的复合杂合性。母亲和父亲表现出努南综合征的面部特征，并且都接受了肺动脉瓣狭窄的手术矫正，分别为 N308S 和 Y63C 杂合子。第二次怀孕导致生下一名患有努南综合征的男孩，该男孩携带父系 Y63C 突变。
.0005 豹斑综合征 1
PTPN11、TYR279CYS
3例LEOPARD综合征-1（LPRD1; 151100），Digilio et al.（2002）在PTPN11基因外显子7的第836位核苷酸处发现A到G的转变，导致tyr279到cys（Y279C）突变。
Yoshida et al.（2004）在 2 名日本 LEOPARD 综合征患者中鉴定出 Y279C 突变的杂合性。
Edouard et al.（2010）发现，与正常对照相比，Y279C突变导致LEOPARD综合征患者成纤维细胞和转染的HEK293细胞中EGF（131530）诱导的PI3激酶（见601232）/AKT（164730）磷酸化和激活升高。这种上调是由于 GAB1（604439）去磷酸化受损，导致 GAB1 与 PI3 激酶调节子单元 p85 之间的结合增强（参见 PIK3R1；171833）。Y279C突变细胞中PI3激酶过度激活也增强了心肌素（MYOCD；606127）/SRF（600589）活动。
.0006 豹斑综合征 1
PTPN11、THR468MET
在 5 名无关患者和一对患有 LEOPARD 综合征-1（LPRD1; 151100），Digilio et al.（2002）发现了 thr468-to-met（T468M）突变，该突变是由 PTPN11 基因外显子 12 的 1403 核苷酸处的 C-to-T 转换引起的。
Carvajal-Vergara 等人（2010）从 2 名无关的 LEOPARD 患者中产生了诱导多能干细胞（iPSC），这些患者的 PTPN11 基因中 T468M 突变为杂合子。iPSC 被广泛表征并产生多种分化的细胞谱系。LEOPARD 综合征患者的主要疾病表型是肥厚性心肌病。Carvajal-Vergara et al.（2010）表明，与人类来源的心肌细胞相比，体外来源的 LEOPARD 综合征 iPSC 心肌细胞更大，具有更高的肌节组织程度，并且 NFATC4（602699）优先定位在细胞核中胚胎干细胞或野生型 iPSC 源自一名 LEOPARD 综合征患者的健康兄弟。这些特征与潜在的肥大状态相关。Carvajal-Vergara et al.（2010）也提供了对可能促进疾病表型的信号通路的分子见解。Carvajal-Vergara 等人（2010）表明，随着时间的推移，碱性成纤维细胞生长因子处理增加了几种细胞系中 ERK1/2 磷酸化水平，但在 LEOPARD 综合征 iPSC 中没有类似的效果，尽管在 LEOPARD 综合征 iPSC 中基础磷酸化 ERK 水平较高。 LEOPARD 综合征 iPSC 与其他细胞系进行比较。
Edouard et al.（2010）发现，与正常对照相比，T468M突变导致LEOPARD综合征患者成纤维细胞和转染的HEK293细胞中EGF（131530）诱导的PI3激酶（见601232）/AKT（164730）磷酸化和激活升高。这种上调是由于 GAB1（604439）去磷酸化受损，导致 GAB1 与 PI3 激酶调节子单元 p85 之间的结合增强（参见 PIK3R1；171833）。T468M突变细胞中PI3激酶过度激活也增强了心肌素（MYOCD；606127）/SRF（600589）活性并促进培养鸡胚心肌垫和原代人心肌细胞的肥大生长。
在一名面部和躯干上有牛奶咖啡斑和雀斑的中国男孩（患者 3）中，该男孩还具有畸形面部特征，包括距离过远和漏斗胸，Zhang 等人（2016）发现了 PTPN11 T468M 突变的杂合性，在未受影响的家庭成员或 100 名对照组中未发现这种情况。
.0007 努南综合症1
PTPN11、SER502THR
Maheshwari et al.（2002）在两名不相关的努南综合征（NS1；NS1；163950）。
Kondoh 等人（2003）描述了一名患有 Noonan 综合征和 S502T 突变的日本婴儿的短暂性类白血病反应和明显自发消退的神经母细胞瘤。
.0008 努南综合症1
PTPN11、TYR63CYS
Maheshwari等（2002）在2个无血缘关系的家庭中发现先证者患有努南综合征（NS1；NS1；163950）在外显子3中有一个tyr63-to-cys（Y63C）突变。Tartaglia等人（2001）也发现了同样的突变。Kosaki 等人（2002）也在 2 名患者中发现了这种突变。
参见 176876.0004 和 Becker 等人（2007）。
.0009 努南综合症1
PTPN11、TYR62ASP
患有努南综合征（NS1；163950），Maheshwari et al.（2002）在PTPN11基因的外显子3中发现了tyr62到asp（Y62D）的取代。Tartaglia 等人（2002）也发现了同样的突变。
.0010 努南综合症1
PTPN11、ASP61GLY
一名日本散发性努南综合征患者（NS1；Kosaki et al.（2002）在PTPN11基因外显子163950的182位核苷酸处发现了A到G的转换，导致了asp61到gly（D61G）的氨基酸取代。
.0011 努南综合症1
PTPN11、THR73ILE
一名日本散发性努南综合征患者（NS1；Kosaki et al.（2002）在PTPN11基因的外显子3中发现了一个218C-T转换，导致thr73-to-ile（T73I）取代。163950）。
Tartaglia等人（2003）在4名患有幼年型粒单核细胞白血病的Noonan综合征儿童中观察到杂合种系T73I突变，该突变改变了N端Src同源2（SH2）结构域。在患有生长迟缓、肺动脉狭窄和 JMML 的个体中也发现了 T73I 突变。对种系和亲本 DNA 的分析表明，这些突变是从头种系事件。
Jongmans et al.（2005）描述了一名患有努南综合征和轻度 JMML 的患者，该患者携带 T73I 突变。
.0012 努南综合症1
PTPN11、PHE285SER
一名日本散发性努南综合征患者（NS1；Kosaki et al.（2002）在PTPN11基因的外显子8的第854位核苷酸处发现了T-C转换，导致phe285-to-ser（F285S）氨基酸取代。
.0013 移至 176876.0011
.0014 白血病，青少年骨髓单核细胞，体细胞
PTPN11、GLU76LYS
Tartaglia et al.（2003）在 62 名患有 JMML（607785）但无努南综合征的个体中，发现了 21 名个体的 PTPN11 体细胞错义突变。预测N-SH2结构域内glu76到lys（E76K）取代的226G-A转变占突变总数的25%。密码子76是JMML的突变热点，在8个个体中预测有4种不同的氨基酸取代：除了5例中存在E76K外，还分别存在E76V（176876.0015）、E76G（176876.0016）和E76A（176876.0017） 1 例。
.0015 白血病，青少年骨髓单核细胞，体细胞
PTPN11、GLU76VAL
参见 176876.0014 和 Tartaglia 等人（2003）。
.0016 白血病，青少年骨髓单核细胞，体细胞
PTPN11、GLU76GLY
参见 176876.0014 和 Tartaglia 等人（2003）。
.0017 白血病，青少年骨髓单核细胞，体细胞
PTPN11、GLU76ALA
参见 176876.0014 和 Tartaglia 等人（2003）。
.0018 努南综合症
PTPN11、GLN79ARG
比利时一个第四代大家庭的 10 名受影响成员患有努南综合征（NS1；163950）和一些提示心面皮肤综合征（115150）的特征，Schollen等人（2003）在PTPN11基因的外显子3中发现了236A-G转变，导致gln79-to-arg（Q79R）突变。在 7 名未受影响的亲属或 3 名配偶中未发现该突变。
.0019 努南综合症
PTPN11、THR411MET
一名 24 岁女性，具有努南综合征（NS1；NS1；163950）但具有心面皮肤综合征的一些特征（CFC；Bertola et al.（2004）还发现，外胚层受累（头发稀疏且非常粗，眉毛和睫毛稀疏）、发育迟缓和智力低下，Bertola et al.（2004）在外显子 11 中发现了 T 到 C 的转变。 PTPN11基因，导致thr411-to-met（T411M）替换。分子动力学研究表明，这种突变有利于更活跃的蛋白质构象。在患者的母亲和姐姐身上也发现了这种突变，她们的临床表现与努南综合征的诊断相符。这位母亲曾流产过 5 次，其中 2 次是双胞胎。
.0020 豹斑综合征1
PTPN11、ALA461THR
日本 LEOPARD 综合征患者（LPRD1；151100），Yoshida et al.（2004）鉴定了PTPN11基因外显子12中1381G-A转变的杂合性，导致ala461到thr（A461T）的取代。
.0021 豹斑综合征1
PTPN11、GLY464ALA
日本 LEOPARD 综合征患者（LPRD1；151100），Yoshida et al.（2004）鉴定了PTPN11基因外显子12中1391G-C颠换的杂合性，导致gly464-to-ala（G464A）取代。
.0022 豹斑综合征 1
PTPN11、GLN510PRO
在一个有 3 人的家族中，先证者患有 LEOPARD 综合征（LPRD1；151100），Kalidas et al.（2005）在PTPN11基因的外显子13中发现了1529A-C颠换，导致gln510-to-pro（Q510P）取代。
Edouard et al.（2010）发现，与野生型PTPN11相比，带有Q510P突变的PTPN11在转染的HEK293细胞中升高EGF（131530）诱导的PI3激酶（见601232）/AKT（164730）磷酸化和激活。这种上调是由于 GAB1（604439）去磷酸化受损，从而增强了 GAB1 与 PI3 激酶调节子单元 p85（PIK3R1; 171833）。
.0023 努南综合症
PTPN11、GLN510ARG
Bertola et al.（2005）描述了一位同时患有神经纤维瘤病 I（162200）和努南综合征（NS1）的女孩；163950）的NF1基因发生新突变（613113.0043），PTPN11基因发生突变，遗传自她父亲，患有轻度努南综合征。PTPN11 突变是 1909A-G 转变，导致 gln510 到 arg 的替换。
.0024 努南综合症
PTPN11、3-BP DEL、181GTG
日本一名努南综合征患者（NS1；163950），Yoshida 等人（2004）在 PTPN11 基因的外显子 3 181delGTG 中发现了 3 bp 的缺失，导致该蛋白 N-SH2 结构域中的 gly60 密码子缺失。由于 gly60 直接参与 N-SH2/PTP 相互作用，因此预测该残基的丢失会破坏 N-SH2/PTP 结合，从而激活磷酸酶功能。Yoshida et al.（2004）指出，181delGTG是当时在PTPN11基因中发现的唯一缺失突变。
.0025 软骨瘤后发症
PTPN11、11-BP DEL、NT514
在一个 5 代家族的受影响成员中，常染色体显性多软骨瘤病（METCDS；156250），Sobreira 等人（2010）鉴定了 PTPN11 基因外显子 4 中 11 bp 缺失（514del11）的杂合性，预计会引起移码，导致出现 12 个密码子的新序列，后跟一个提前终止密码子。两名表面上未受影响但携带该缺失的个体经检查后发现有该疾病的表现。在 469 名对照者中未发现这种突变，其中 60% 是种族匹配的。
.0026 软骨瘤后发症
PTPN11、ARG138TER
在一个 3 代家族的受影响成员中，孤立常染色体显性多软骨瘤病（METCDS；156250），Sobreira et al.（2010）鉴定了PTPN11基因外显子4中C到T转变的杂合性，导致arg138到ter（R138X）的取代。受影响儿童的父母一对兄弟姐妹都是未受影响的突变携带者，表明不完全外显。在 469 名对照者中未发现这种突变，其中 60% 是种族匹配的。
.0027 努南综合症
PTPN11、THR2ILE
一名同时患有努南综合征（NS1； 163950）和神经纤维瘤病I（162200），Thiel et al.（2009）发现了2个突变的复合杂合性：PTPN11基因中的从头5C-T转变，导致thr2-to-ile（T2I）取代，以及 NF1基因剪接位点突变（613113.0044）。 预计 PTPN11 突变会破坏 PTPN11 的非活性形式的稳定性，从而导致基础活性增加和功能获得。 先证者患有距离过远、耳位低、身材矮小、发育迟缓、胸骨异常和肺瓣膜狭窄。 NF1 突变遗传自她的母亲，她的母亲具有轻度的 I 型神经纤维瘤病特征。先证者的兄弟携带杂合 NF1 突变，也具有轻度的 I 型神经纤维瘤病特征。母亲和兄弟均未患有视神经胶质瘤。 然而，该女孩在 2 岁之前就出现了双侧视神经胶质瘤，这表明 Ras 通路上的 2 个突变具有累加效应。 Bertola et al.（2005）在一名同时患有神经纤维瘤病 I 和努南综合征的患者中也报道了 NF1 和 PTPN11 突变的复合杂合性。
.0028 软骨瘤后发症
PTPN11、5-BP DEL、NT409
在一个家庭（家庭A）的2名受影响成员中分离性软骨瘤病（METCDS；156250），Bowen et al.（2011）在PTPN11基因的外显子4（409_413del5）中发现了一个杂合的5-bp缺失，导致移码（Val137ArgfsTer17）。在未受影响的家庭成员中未发现这种突变。
.0029 软骨瘤后发症
PTPN11、11-BP DEL/24-BP INS、NT458
在一个家庭（家庭B）的2名受影响成员中分离性软骨瘤病（METCDS；156250），Bowen et al.（2011）在PTPN11基因的外显子4（458_468del11ins24）中发现杂合复合体缺失/插入突变（458_468del11ins24），导致移码（Thr153LysfsTer8）。在未受影响的家庭成员中未发现这种突变。
.0030 软骨瘤后发症
PTPN11、2-BP DEL、NT353
在受影响的家庭成员（家庭C）中分离性后软骨瘤病（METCDS；156250），Bowen et al.（2011）在PTPN11基因的外显子4（353_354del2）中发现了一个杂合的2-bp缺失，导致移码（Ser118TrpfsTer10）。
.0031 软骨瘤后发症
PTPN11、GLN506TER
在受影响的家庭（E家族）成员中分离性后软骨瘤病（METCDS；156250），Bowen et al.（2011）在PTPN11基因的外显子13中发现了杂合的1516C-T转换，导致gln506-to-ter（Q506X）无义突变。
.0032 软骨瘤后发症
PTPN11、1-BP DEL、NT1315
在受影响的家庭（家族 D）成员中分离性软骨瘤病（METCDS；156250），Bowen et al.（2011）在PTPN11基因的11号外显子（1315del1）中发现了一个杂合的1-bp缺失，导致移码（Leu439TrpfsTer33）。
.0033 软骨瘤后发症
PTPN11、IVS5AS、交流、-2
一个家庭（家庭 F）中 2 名受影响的同胞患有分离性软骨瘤病（METCDS；156250），Bowen et al.（2011）在PTPN11基因的内含子5（643-2A-C）中鉴定出杂合受体剪接位点突变。父母双方均未发现这种突变，包括受影响的母亲。Bowen et al.（2011）提出，母亲因 PTPN11 突变而呈嵌合体。
.0034 软骨瘤后发症
PTPN11、LYS99TER
在一个家庭（家族I）受影响的成员中分离性软骨瘤病（METCDS；156250），Bowen et al.（2011）在PTPN11基因的外显子3中鉴定出杂合的295A-T颠换，导致lys99-to-ter（K99X）无义突变。
.0035 软骨瘤后发症
PTPN11、IVS9AS、GT、-1
在一个家族（G家族）的受影响成员中分离性后软骨瘤病（METCDS；156250），Bowen et al.（2011）在PTPN11基因的内含子9（1093-1G-T）中发现了一个杂合受体剪接位点突变。
.0036 软骨瘤后发症
PTPN11，15 KB DEL
Bowen et al.（2011）通过对第二次靶向捕获（包括整个 PTPN11 基因）的测序读数进行拷贝数分析，鉴定了一名患者（患者 S）PTPN11 基因外显子 7（Thr253LeufsTer54）的 15-kb 缺失的杂合性。 ）患有后软骨瘤病（METCDS；156250）。
