RAP 鸟嘌呤核苷酸交换因子 3；RAPGEF3
CAMP 调节的鸟嘌呤核苷酸交换因子 I
环腺苷酸GEFI
由 CAMP 激活的交换蛋白；EPAC
EPAC1
HGNC 批准的基因符号：RAPGEF3
细胞遗传学定位：12q13.11 基因组坐标（GRCh38）：12:47,734,363-47,758,880（来自 NCBI）
▼ 克隆与表达
cAMP 是第二信使，可在不同细胞类型中诱导多种反应，包括激活 RAS 相关的 GTPase RAP1A（179520）。de Rooij等（1998）通过在数据库中搜索RAS（190020）和RAP1的具有cAMP结合位点且与鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEF）同源的蛋白质，然后通过RT-PCR，孤立出编码EPAC的cDNA。序列分析预测，881个氨基酸的EPAC蛋白具有cAMP结合位点；GEF同源结构域；RAS 交换基序，这对于 GEF 结构稳定可能很重要；和一个 DEP（dishevelled,egl10,立即-白细胞 C 破裂底物）结构域，该结构域可能参与膜附着。Northern 印迹分析显示 EPAC 表达无处不在，在肾脏和心脏中表达水平最高。结合分析证实了 EPAC 和 cAMP 之间的直接相互作用。功能分析表明EPAC是RAP1A的GEF，直接受cAMP调节。
Kawasaki et al.（1998）利用差异显示脑部富集的纹状体信号相关基因，并筛选第二信使基序，获得了编码EPAC的cDNA，他们将其称为cAMP-GEFI和cAMP-GEFII（RAPGEF4）；606058）。在毛喉素和3-异丁基-1-甲基黄嘌呤刺激后，cAMP-GEFI和cAMP-GEFII的表达激活RAP1A，不依赖于蛋白激酶A（参见176911）途径。刺激后，cAMP-GEFI 和 cAMP-GEFII 表达不会激活或仅轻微激活其他 RAS 超家族成员。突变分析确定 cAMP-GEFI 的 cAMP 结合位点对于 RAP1A 的激活是必需的。Northern 印迹分析检测到主要的 4.0-kb cAMP-GEFI 转录物在各种组织和大脑区域中广泛表达。原位杂交分析表明，cAMP-GEFI 在成年大鼠脑中广泛、低水平表达，在新生儿脑（包括隔膜和丘脑）中选择性表达。
▼ 基因功能
Dodge-Kafka et al.（2005）鉴定出一种由肌肉特异性A激酶锚定蛋白（AKAP6）维持的cAMP反应性信号复合物；604691），包括PKA（188830）、PDE4D3（600129）和EPAC1。这些分子间相互作用促进不同的 cAMP 信号通过每个效应蛋白的遗传。锚定的 PKA 刺激 PDE4D3 降低局部 cAMP 浓度，而 mAKAP 相关的 ERK5（602521）激酶模块则抑制 PDE4D3。PDE4D3 还充当转换因子蛋白，招募 EPAC1（小 GTPase Rap1 的交换因子），以实现 ERK5 的 cAMP 依赖性衰减。mAKAP 复合物的药理学和分子操作表明锚定的 ERK5 可以诱导心肌细胞肥大。因此，Dodge-Kafka 等人（2005）得出结论，2 个耦合的 cAMP 依赖性反馈环路在 AKAP6 复合体的背景下进行协调，这表明 AKAP 蛋白对 cAMP 信号传导的局部控制比我们想象的更加复杂。
Hochbaum et al.（2008）发现促甲状腺激素（TSH；参见 188540）介导的 G 蛋白 Rap1b（179530）（Epac 和 PKA 的底物）的激活与 PKA 作用无关。在甲状腺细胞中，Epac 和 PKA 在 TSH 或 cAMP 介导的增殖中协同作用。对显性失活 Epac 突变体的分析进一步表明，甲状腺细胞中 TSH 或 cAMP 介导的有丝分裂发生需要激活 Epac。Epac 活性严格依赖于其正确的区室化，这是由其 DEP 结构域决定的。破坏 Epac 的 DEP 依赖性亚细胞靶向消除了 cAMP-Epac 介导的 Rap1 激活和 THS 介导的细胞增殖。这些结果表明，除了 PKA 之外，Epac 在 cAMP 刺激的细胞增殖中也发挥作用。
▼ 测绘
Stumpf（2022）根据RAPGEF3序列（GenBank BC092404）与基因组序列（GRCh38）的比对，将RAPGEF3基因定位到染色体12q13.11。
▼ 动物模型
Liu等（2020）发现野生型小鼠视网膜缺血再灌注（IR）损伤中cAMP/Epac1通路被激活并诱导神经退行性变。对缺血性损伤后 Epac1 信号传导下游靶标的检查表明，Epac1 上调通过细胞凋亡和坏死性凋亡介导缺血性损伤后视网膜神经元死亡。Epac1 -/- 小鼠具有生育能力，未见明显形态异常，视网膜结构正常，视网膜神经元功能正常。然而，Epac1 缺失可减少 Epac1 -/- 小鼠 IR 损伤后的细胞凋亡和坏死性细胞死亡，并导致视网膜缺血后视网膜血管炎症和通透性减少。Epac1作为视网膜神经元死亡的转导器，因此，Epac1缺失可以保护Epac1 -/- 小鼠的视网膜神经节细胞（RGC）免受细胞死亡。同样，在野生型小鼠中对 Epac1 进行药物阻断可减轻视网膜缺血后的 RGC 损伤，并预防视网膜神经变性。小胶质细胞/骨髓细胞和星形胶质细胞中的 Epac1 对于缺血性损伤引起的视网膜神经变性是可有可无的，并且不是 RGC 死亡的主要介质。与此一致的是，神经元中 RGC 特异性删除 Epac1 可减轻小鼠 IR 损伤后 RGC 的死亡，进一步表明 RGC 中 Epac1 的缺乏确实是其存活率增加的原因。对培养的原代 RGC 的分析表明，Epac1 通过 CaMKII（614986）诱导 RGC 死亡。对小鼠微珠诱导的青光眼模型的分析进一步表明，Epac1 在慢性青光眼期间的神经变性中发挥着关键作用。
