肉碱缺乏症，全身性原发性; CDSP
全身性肉碱缺乏；SCD
由于肾肉碱重吸收缺陷而导致系统性肉碱缺乏
原发性肉碱缺乏症
肉碱转运蛋白、质膜、缺乏
肉碱摄取缺陷；CUD
原发性系统性肉碱缺乏症（CDSP）是由染色体 5q31 上的 SLC22A5 基因（603377）纯合或复合杂合突变引起的。
▼ 说明
原发性全身性肉碱缺乏症是由于肌肉、心脏、肾脏、淋巴母细胞和成纤维细胞中表达的高亲和力肉碱转运蛋白缺陷所致。这会导致骨骼肌和心肌中的脂肪酸氧化受损。此外，肾脏消耗肉碱会导致血清水平降低，并且肝脏通过被动扩散对肉碱的吸收减少，从而损害生酮作用（Lamhonwah et al., 2002）。如果及早诊断，该疾病的所有临床表现都可以通过补充肉碱来完全逆转。然而，如果不及时治疗，患者将发展为致命的心力衰竭（Shibbani 等人总结，2014）。
另见肌病性肉碱缺乏症（212160），仅限于骨骼肌。
▼ 临床特征
Karpati等人（1975）报道了一名11岁男孩全身性肉碱缺乏症，该男孩患有反复发作的肝、脑功能障碍以及肌肉发育不良。10 岁时出现明显无力。肌肉中发现脂质过多，尤其是 I 型纤维。骨骼肌、血浆和肝脏中肉碱明显缺乏。口服替代疗法导致临床改善并将血浆中的肉碱水平恢复至正常，但肝脏或肌肉中的肉碱水平没有恢复正常。
Chapoy等人（1980）报道了一名3.5岁男孩，在3个月大时出现急性嗜睡、嗜睡、低血糖、肝肿大和心脏肿大。他患有低酮性低血糖，与血浆、肌肉和肝脏中肉碱减少有关（均低于正常值的 5%）。长期口服肉碱治疗超过 6 个月，可增强肌肉力量，显着缩小心脏大小，缓解心肌病，部分补充血浆和肌肉中的肉碱水平，并完全补充肝脏中的肉碱。
Tripp 等人（1981）报道了一名心肌病患者全身性肉碱缺乏症。
Waber等人（1982）描述了一名3.5岁男孩，患有心脏肥大、充血性心力衰竭和骨骼肌无力。一位兄弟因心力衰竭去世。在先证者中，肌肉和血浆肉碱分别降低至正常平均值的 2% 和 10%。肉碱治疗解决了心脏病和肌肉无力问题。血浆肉碱浓度随着治疗而增加，但尿肉碱排泄量也增加到正常值的 30 倍，表明肾脏肉碱重吸收存在缺陷。
Matsuishi等人（1985）描述了两名患有脂质沉积性肌病和肥厚性心肌病的日本兄弟。他们的发育里程碑一直正常，直到 3 岁时，下肢轻度无力变得明显。骨骼肌和血清中的肉碱减少。左旋肉碱治疗导致临床显着改善。
Treem等人（1988）描述了一名患有低酮性低血糖的女婴，其肾脏、肌肉和培养的成纤维细胞的肉毒碱转运存在严重缺陷。尿肉毒碱含量升高，但血浆含量低。通过载体介导的运输过程，组织中的肉碱浓度通常比血浆中高 20 至 40 倍，该过程是由跨质膜的大钠梯度驱动的。肉碱转运系统已被确定可能参与肉碱的肾脏保存。尽管当血浆肉碱水平升高至正常时，该患者肝脏中的肉碱缺乏症可以得到纠正，但肌肉中的肉碱缺乏症却没有得到纠正，这表明肌肉中存在运输缺陷，但肝脏中不存在。Waber 等人（1982）的患者也可能存在同样的缺陷，尽管该病例中出现的问题是 2 岁时开始的进行性心肌病和慢性肌无力，但不伴有低血糖发作，并且肉碱治疗可逆转。Eriksson等人（1988）报道了一名患有肉碱缺乏症和肌病的女孩的成纤维细胞中肉碱水平非常低，该女孩可能与Treem等人（1988）的患者具有相同的缺陷。
Stanley等人（1991）检查了15名肉碱摄取缺陷的婴儿和儿童的表现特征。最常见的表现是进行性心肌病，伴有或不伴有慢性肌无力。中位发病年龄为 3 岁。其他患者在心肌病变得明显之前的头两年内曾出现过空腹低血糖。成纤维细胞和白细胞中明显存在肉碱摄取缺陷；这种缺陷似乎也表现在肌肉和肾脏中。在父母中，血浆肉碱浓度和肉碱摄取率介于受影响患者和正常对照之间，与常染色体隐性遗传一致。Stanley等人（1991）强调，早期识别和高剂量口服肉碱治疗可以挽救生命。
Shoji等（1998）报道了一名患有肉碱缺乏的日本女孩，她在7岁时开始抱怨间歇性容易疲劳、呕吐和腹痛，并于8岁时首次入院。她出现不明原因的发烧、虚弱、呼吸不规则、心动过缓，并陷入昏迷。她被发现患有肝肿大和肌肉无力。超声心动图显示左心室肥厚，左心室收缩功能正常。静脉输注葡萄糖后症状逐渐减轻，并在几天内消失。然而，治疗并未缓解高氨血症和血清中极低的肉毒碱浓度。通过使用先证者及其父母培养的皮肤成纤维细胞体外评估肉毒碱的吸收。这是先证者首次出现雷氏综合征。没有婴儿猝死综合症、雷氏综合症或不明原因的神经痛、心脏或肌肉疾病的家族史。
Marques（1998）报道了一名非近亲结婚的6岁中国女孩，因扩张型心肌病而出现急性心力衰竭。通过成纤维细胞培养物的肉碱摄取测定证实质膜肉碱转运蛋白存在缺陷。她对肉碱治疗有良好的反应。
Nezu等人（1999）报道了一名患有全身性肉碱缺乏症的5岁男孩。他患有雷氏综合征反复发作，包括脑病、高氨血症、肝酶升高和肝脂肪变性。他在出生后的头两年曾出现过低血糖症状。口服肉碱可防止进一步发作。
Lamhonwah等人（2004）报道了一名近亲结婚的沙特阿拉伯3岁女孩，她在6个月大时出现反复呼吸道感染。她患有扩张型心肌病，肌张力低下，并表现出轻度粗大运动发育迟缓。实验室研究表明，皮肤成纤维细胞的脂肪酸氧化受损，肉毒碱吸收减少（低于对照值的 1%）。口服肉碱治疗可改善肌张力和运动耐量以及改善心脏功能。3岁时智力和运动发育正常。分子分析发现SLC22A5基因存在纯合突变（R254X；603377.0019）。
El-Hattab 等人（2010）在新生儿筛查中发现肉碱含量低的无症状儿童母亲中发现了系统性原发性肉碱缺乏症。
Shibbani等人（2014）报道了来自5个黎巴嫩家庭的8名原发性肉碱缺乏症患者，他们具有独特的心脏表型。Yamak 等人（2007）报道了其中两个家庭。7 名年龄在 8 个月至 10 岁之间因心肌病而出现心力衰竭的患者；其中一名患者的一名 11 个月大的双胞胎兄弟姐妹患有心肌病，但没有症状。对包括 8 名黎巴嫩患者在内的 61 例该疾病的文献综述显示，心肌病是最常见的临床表现，42.6% 的患者仅具有心脏表现，62.3% 的患者具有心脏表现和其他表型。这些发现表明，心肌比肝脏或骨骼肌更容易受到肉碱缺乏的影响，很可能是由于其持续需要能量消耗和对脂肪酸的依赖。虽然肉碱水平与突变类型相关，但肉碱水平与表型严重程度之间没有相关性。Shibbani et al.（2014）认为环境压力，如反复感染，也可能导致疾病表现。
▼ 遗传
Waber et al.（1982）和Treem et al.（1988）报道的患者父母血浆肉碱水平降低表明常染色体隐性遗传。
▼ 生化特征
Eriksson等人（1989）表明，遗传性肉碱缺乏症患者的成纤维细胞中不存在载体依赖性肉碱摄取。母亲和可能健康的妹妹的吸收能力都受到了损害。这些发现表明，这种肉碱缺乏症的缺陷是无法在细胞膜上建立浓度梯度。
Tein等人（1990）也证明了儿童肉毒碱反应性心肌病中皮肤成纤维细胞对肉毒碱的摄取受损。
Garavaglia等人（1991）发现来自不同家庭的2名患病男孩的培养成纤维细胞对肉毒碱的摄取可以忽略不计：其中一名患有心肌病和肌病，另一名患有低血糖和肌病但没有心肌病。
Shoji 等人（1998）研究了一名 9 岁女性先证者和来自一个患有原发性系统性肉碱缺乏症的日本家庭的 26 名家庭成员的血清和尿肉碱水平。就血清游离肉碱水平而言，有 2 种显着不同的表型；14 人的水平较低（29.5 +/- 5.0 microM），12 人的水平正常（46.8 +/- 6.2 microM）。尿游离肉碱水平与低血清水平表型（假定杂合子）没有相关性，但在正常表型（野生型），尿中水平随血清水平降低而降低；当血清游离肉碱水平低于 36 µM 时，野生型个体中游离肉碱的肾脏吸收似乎是完全的。
为了确定原发性肉碱缺乏症患者的父母血浆肉碱水平部分降低的机制，Scaglia 等人（1998）检查了患者及其杂合父母的体内和成纤维细胞中的肉碱转运。杂合子的成纤维细胞积累肉碱的能力下降，而杂合子的肉碱尿损失增加。
▼ 诊断
Schimmenti 等人（2007）诊断出 6 名无血缘关系的妇女患有原发性肉碱缺乏症，通过使用串联质谱法进行新生儿筛查，发现其未受影响的婴儿游离肉碱水平较低。作者得出的结论是，考虑到终生发病或猝死的风险，识别患有原发性肉碱缺乏症的成年患者是扩大新生儿筛查计划的另一个好处。
▼ 临床管理
Lamhonwah 等人（2002）对 11 名经基因证实患有系统性肉碱缺乏症的个体进行的一项研究中发现，强有力的迹象表明，从出生起严格遵守肉碱治疗可以预防包括心肌病在内的病理表型的发展。
▼ 测绘
Shoji等人（1998）通过对一个有1人患有系统性肉毒碱缺乏症的日本家系进行连锁分析，在染色体5q上确定了一个候选基因座，称为SCD。使用杂合子家族成员的显性遗传模式在 D5S436 产生 4.98 的 2 点 Lod 评分和 5.52 的多点 Lod 评分。单倍型分析表明，负责的遗传位点位于 D5S658 和 D5S434 之间。最接近的微卫星标记 D5S436 位于 5q31.1。5q 上的该区域与位于小鼠染色体 11 上的小鼠 jvs 基因同线。该研究表明，当仅存在单个临床病例时，连锁图谱的实用性，前提是可以通过杂合子的鉴定将该性状转化为显性性状。
▼ 分子遗传学
Nezu等人（1999）在原发性系统性肉毒碱缺乏症jvs 小鼠模型中证明了Slc22a5基因的突变后，分析了人类SLC22A5基因并鉴定了3个SCD谱系（603377.0001-603377.0004）中的突变。2个家系中的受影响个体是纯合子，而第3个家系中的受影响个体是复合杂合子。Matsuishi et al.（1985）和Shoji et al.（1998）之前曾报道过两个家族。
Lamhonwah 和 Tein（1998）将这种疾病称为肉毒碱摄取缺陷（CUD），他们在 2 名之前记录过 CUD 的患者中鉴定了编码 OCTN2 转运蛋白（603377.0005-603377.0007）的基因突变的复合杂合性（Tein 等）等，1990）。
Wang et al.（2001）报告了 4 个导致原发性肉碱缺乏的新突变。同一家族内两名具有相同突变（603377.0016）纯合子的患者具有完全不同的临床表现。第一个同胞在 2 岁时因胃肠炎发作而陷入昏迷，而她的姐姐近端肢带肌肉组织无力，需要物理治疗，并且语言能力、注意力和注意力方面发育迟缓。开始服用肉碱后，她的肌张力、总体情绪、警觉性、活动能力和注意力集中时间显着改善。
Amat di San Filippo et al.（2006）通过共聚焦显微镜发现，原发性肉碱缺乏症中的几个OCTN2错义突变体正常成熟到质膜。相比之下，其他突变导致突变 OCTN2 转运蛋白在细胞质中显着滞留。质膜成熟失败是影响膜转运蛋白/离子通道的疾病（包括囊性纤维化）的常见机制。为了纠正这一缺陷，Amat di San Filippo等人（2006）测试了降低内质网蛋白质降解效率的药物（苯丁酸、姜黄素）或能够结合OCTN2肉碱转运蛋白（维拉帕米、奎尼丁）的药物是否可以改善肉碱转运。长时间与苯丁酸、奎尼丁和维拉帕米一起孵育会部分刺激肉碱转运，而姜黄素则无效。作者得出结论，药物治疗可以有效部分恢复突变转运蛋白的活性。
El-Hattab等人（2010）报道了5个家庭，其中婴儿的新生儿筛查中游离肉碱水平较低，导致母亲诊断为全身性原发性肉碱缺乏症。受影响的母亲是错义突变的复合杂合子或纯合子。所有婴儿在诊断时均无症状，其中 1 名婴儿被发现患有全身性原发性肉碱缺乏症。三位母亲无症状，一位在怀孕期间体力下降，第五位有轻度疲劳并出现先兆子痫。El-Hattab 等人（2010）得出的结论是，这些发现提供了进一步的证据，表明系统性原发性肉碱缺乏症具有从婴儿期代谢分解到无症状成人的广泛临床谱。
▼ 群体遗传学
Koizumi 等人（1999）测定了日本秋田市 973 名无关白领工人的血清游离肉碱水平。其中 14 名参与者的血清游离肉碱水平始终低于第 5 个百分位。他们对这 14 名受试者、22 名在第一次筛查中肉碱水平低于第 5 个百分位但在第二次测量中肉碱水平正常的受试者以及 69 名在两次单独测量中肉碱水平正常的受试者中的 OCTN2 基因进行了测序。多态性序列定义了频率相等的 3 个主要单倍型。在 9 名肉碱水平较低的受试者中发现了突变。这两种看似频繁的突变与特定的单倍型相关，表明存在创始人效应。他们得出的保守估计为 1.01%，代表日本秋田县杂合子的总体患病率，估计原发性全身性肉碱缺乏症的发生率为每 40,000 名新生儿中就有 1 人发生。对原发性肉碱缺乏症患者家属的超声心动图研究表明，与野生型相比，OCTN2 突变杂合子更容易出现迟发性良性心脏肥大（比值比 15.1，95% CI 1.39-164）。从 2 个家庭的 3 名已故同胞身上分离出的 DNA 测序回顾性证实，所有 3 名同胞的 OCTN2 突变都是纯合的。
▼ 历史
Nyhan（1988）指出低酮性低血糖和继发性肉碱缺乏可能与脂肪酸氧化的其他遗传缺陷有关，特别是MCAD缺乏（201450），这是最常见的脂肪酸氧化疾病。事实上，最深入研究的 4 名患者被推测患有全身性肉毒碱缺乏症（Engel 等，1981；Rebouche 和 Engel，1981）随后发现由于 MCAD 缺乏而导致继发性肉碱缺乏（Hale et al., 1985；Zierz 等，1986）。原发性全身性肉毒碱缺乏症患者与线粒体内脂肪酸β-氧化酶缺陷患者的一个特征是，前者的尿二羧酸水平非常低。
▼ 动物模型
Koizumi et al.（1988）描述了小鼠的自发突变，其特征是内脏（特别是肝脏和肾脏）的微泡脂肪浸润，并且通常在断奶前死亡。该突变被命名为青少年内脏脂肪变性（jvs），并被发现与严重的全身性肉毒碱缺乏有关。从出生后第十天开始每天给予左旋肉碱可以使 jvs 小鼠存活。Horiuchi 等人（1994）提出，jvs 的主要缺陷是肉毒碱的肾脏转运受损，正如在人类全身性肉毒碱缺乏症中所暗示的那样。Nikaido等（1995）将jvs基因定位到小鼠染色体11上。小鼠染色体11的中心部分与人类的5q和17q同源。Okita 等人（1996）精炼了小鼠染色体 11 上 jvs 突变的位置，作为基因定位克隆的第一步。
Horiuchi et al.（1993）指出断奶前用左旋肉碱治疗的jvs小鼠在3个月时表现出心脏肥大。
由于小鼠染色体 11 基因座被分配到与人类 5q31 同线性的 OCTN2 基因图谱区域，Lu 等人（1998）分离了小鼠 Octn2 基因并筛选了 jvs 小鼠中的突变。他们证明了位于Octn2第六跨膜结构域内的密码子352从CTG（leu）到CGG（arg）的变化。
