磷酸化酶激酶，肝脏，α-2 子单元；PHKA2

HGNC 批准基因符号：PHKA2
细胞遗传学定位：Xp22.13 基因组坐标（GRCh38）：X:18,892,298-18,984,114（来自 NCBI）

染色体Xp22上的PHKA2基因编码肝磷酸化酶激酶（PHK; α 子单元）EC 2.7.11.19）。肝磷酸化酶激酶是一种十六聚体酶，包含由 4 个不同基因编码的 4 个独特子单元各 4 个拷贝：α（PHKA2）、β（PHKB, 172490）、γ（PHKG2,（172471））和 δ。δ子单元可以由3个不同的基因编码（CALM1, 114180; 平静2，114182；或CALM3，114183）。PHKA1（311870）和PHKG1（172470）基因分别编码肌肉磷酸化酶激酶的α和γ子单元；两种亚型中的 β 子单元是相同的。γ子单元含有酶的活性位点，而α和β子单元具有由磷酸化控制的调节功能。编码钙调蛋白的 δ 子单元介导酶对钙浓度的依赖性（Beauchamp et al., 2007）。

▼ 克隆与表达

Davidson 等人（1992）从兔 cDNA 文库中分离出与 Phka2 基因相对应的克隆。推导的 1,235 个残基蛋白质与兔 Phka1 基因有 68% 的序列相似性。核苷酸和残基差异的位置表明 Phka1 和 Phka2 由 2 个孤立的基因编码，而不是由单个基因的选择性剪接产生。Northern 印迹分析发现 4.3 kb mRNA Phka2 转录物在肝脏和大脑中高表达，但在肌肉中不表达。

Hendrickx等人（1992，1993）从人肝癌cDNA文库中分离出人PHKA2基因的克隆。该蛋白与兔蛋白显示出 93.5% 的同源性。兔 Phka1 中鉴定的两个钙调蛋白结合位点在兔和人 PHKA2 中高度保守。观察到差异剪接。

▼ 测绘

Davidson 等人（1992）利用兔 Phka2 基因将人类同源物 PHKA2 定位到染色体 Xp22.2-p22.1。Wauters等（1992）通过原位杂交证明PHKA2基因位于Xp的远端，与X染色体连锁肝糖原增多症（GSD IXa；GSD IXa;）突变位于同一区域。306000）。Hendrickx等人（1992，1993）通过荧光原位杂交将人类PHKA2基因定位到Xp22。值得注意的是，PHKA1 和 PHKA2 分别位于 Xq 和 Xp 上。

在小鼠中，Ryder-Cook et al.（1989）将磷酸化酶激酶的α子单元定位到X染色体。他们指出 β、γ 和 δ 子单元是常染色体。

▼ 基因结构

Hendrickx et al.（1999）确定人类PHKA2基因含有33个外显子，跨度65 kb或更长。

▼ 分子遗传学

X染色体连锁肝糖原贮积病（GSD9A；见306000），Hendrickx et al.（1995）鉴定出PHKA2基因的4种不同突变（300798.0001-300798.0004）。

Van den Berg 等人（1995）在 2 个患有 GSD IXa1 的荷兰家庭的受影响成员中发现了 PHKA2 基因突变（300798.0005 和 300798.0006）。其中一个家庭曾被Huijing 和Fernandes（1969）报道过。

Burwinkel等人（1996）发现GSD IXa2患者的PHKA2基因发生突变（306000.0007-306000.0010）。这些突变似乎聚集在有限的序列区域。Burwinkel等人（1996）强调GSD IXa2突变的聚集将进一步促进血细胞mRNA的RT-PCR分析，从而有助于在诊断中避免肝活检。

Fukao等人（2007）在一名患有经典GSD IXa2的日本男孩中鉴定出PHKA2基因中的半合子10-kb缺失，导致外显子20至26缺失。对断点区域的研究表明，该缺失是由Alu引起的元件介导的不等同源重组。

Roscher et al.（2014）报告了 PHKA2 基因中的 7 个新突变，导致了 GSD IXa。

▼ 基因型/表型相关性

Hendrickx等人（1996）在4名无关的GSD IXa2患者中鉴定出4种不同的PHKA2基因突变（306000.0011-306000.0014）。这些突变导致蛋白质一级结构出现轻微异常。这些突变存在于保守的 RXX（X）T 基序中，类似于可能参与 PHK 调节的已知磷酸化位点。Hendrickx等人（1996）推测PHK活性可能通过这些位点的磷酸化来调节，并且II型GSD9A可能是由于PHK活性激活受损所致。这些发现可以解释为什么 II 型体外 PHK 酶活性并不缺乏，而 I 型却缺乏。

Hendrickx 等人（1999）在 10 名 I 型和 II 型 GSD9A 患者中发现了 PHKA2 突变。他们提出，I 型 GSD 突变（肝脏和红细胞中 PHK 活性均降低）是由 PHKA2 蛋白截短或破坏造成的。相比之下，所有导致红细胞残留活性的 II 型突变都是错义突变或小的框内删除和插入。这些结果表明，两种类型的 GSD IXa 之间的生化差异是由于 PHKA2 中致病突变的不同性质造成的。I 型突变可能导致 α 子单元的缺失，从而导致 PHK 全酶不稳定和酶活性缺陷，而 II 型突变可能导致 PHK 体内失调，这可能很难在体外证明。

▼ 等位基因变异体（15个选例）：

.0001 糖原储存疾病，IXa1 型

PHKA2、GLN1009TER

一名患有糖原累积病的比利时男孩 IXa1（GSD9A1; 306000），Hendrickx 等人（1995）在外显子 8 中发现了 C 到 T 的转变，导致 gln1009 到 ter（Q1009X）的取代。这导致蛋白质被截短，缺少 C 末端、磷酸化位点和假定的钙调蛋白结合位点。患者出现肝肿大、肝酶升高和生长迟缓，但随着青春期的进展，生长迟缓有所减轻。红细胞和肝脏中完全不存在 PHK 活性。

.0002 糖原储存疾病，IXa1 型

PHKA2、GLN766TER

一名法国男孩患有 IXa1 型 GSD（GSD9A1；306000），Hendrickx et al.（1995）在PHKA基因的外显子2中发现了C到T的转变，导致gln766到ter（Q766X）的取代。这导致蛋白质被截短，缺少 C 末端、磷酸化位点和两个假定的钙调蛋白结合位点。患者有肝肿大、肝酶升高和生长迟缓。红细胞PHK活性是对照值的2%。他的妹妹病情较轻，仅有肝肿大；她的红细胞 PHK 活性是对照值的 30%。

.0003 糖原贮积症，IXa1 型

PHKA2、IVS7DS、GT、+1

来自英国的双胞胎男孩，GSD 类型为 IXa1（GSD9A1；306000），Hendrickx et al.（1995）在PHKA2基因内含子7的+1位置发现了G到T的颠换。这导致外显子 7 完全跳过，并且 PHKA2 蛋白缺乏该外显子的 34 个氨基酸。两名患者均有肝肿大、生长迟缓和高甘油三酯血症，但没有高胆固醇血症。只有 1 例肝酶升高。两名 8 岁至 10 岁男孩的肝肿大均消失。红细胞活性分别为对照值的8%和4%。

.0004 糖原储存疾病，IXa1 型

PHKA2、SER1049TER

来自英国的2个兄弟拥有IXa1型GSD（GSD9A1；306000），Hendrickx et al.（1995）发现PHKA2基因第11号外显子发生C-A颠换，导致ser1049-to-ter（S1049X）取代，导致蛋白质C端缺失180多个氨基酸，包括 3-素数推定钙调蛋白结合位点。两名患者均出现生长迟缓、肝肿大和肝酶升高。红细胞PHK活性分别是对照值的5.7%和16.9%。

.0005 糖原储存疾病，IXa1 型

PHKA2、PRO1205LEU

荷兰一个大家庭的受累成员患有 IXa1 型 GSD（GSD9A1；Huijing and Fernandes（1969）和Willems et al.（1990）先前描述了306000），van den Berg et al.（1995）在PHKA2基因中发现了3614C-T转变，导致pro1205到leu（P1205L））在蛋白质的高度保守区域进行取代。

.0006 糖原贮积症，IXa1 型

PHKA2、3-BP DEL、419TCT

一名荷兰男孩患有 IXa1 型 GSD（GSD9A1；306000），van den Berg et al.（1995）发现了一个3-bp的缺失（419_421），导致基因产物中苯丙氨酸-141的缺失。在杂合状态的患者母亲淋巴细胞的 PHKA2 编码序列中也发现了相同的缺失。这种苯丙氨酸是种间高度保守的氨基酸。

.0007 糖原储存疾病，IXa1 型

PHKA2、ASP299GLY

Burwinkel等人（1996）在一名被他们归类为具有X染色体连锁GSD IXa2（GSD9A2；GSD9A2；见306000）。然而，Beauchamp et al.（2007）在一名红细胞和白细胞PHK活性降低的患者中发现了D299G突变，与GSD IXa1（306000）一致。他们建议 D299G 应重新分类为 GSD IXa1 突变。

.0008 糖原储存疾病，IXa2 型

PHKA2、ARG186HIS

X染色体连锁GSD IXa2（GSD9A2；参见 306000），Burwinkel 等人（1996）在 PHKA2 基因中发现了 G 到 A 的转变，导致 arg186 到 hiss（R186H）的取代。

Hendrickx 等人（1998）介绍了一位患有 II 型 X 染色体连锁肝糖原增多症和 PHKA2 基因 R186H 突变的患者的临床、生化和分子发现。该患者已被追踪 40 年。尽管早年发育迟缓，但他在33岁时身高达到了182厘米。甲状腺治疗似乎对该患者有帮助。五名男性亲属也患有肝糖原增多症。

.0009 糖原储存疾病，IXa2 型

PHKA2、HIS132PRO

GSD IXa2（GSD9A2；306000），Burwinkel et al.（1996）在PHKA2基因中发现了A到C的颠换，导致his132到pro（H132P）的取代。

.0010 糖原储存疾病，IXa2 型

PHKA2、HIS132TYR

GSD IXa2（GSD9A2；参见 306000），Burwinkel 等人（1996）鉴定出 PHKA2 基因中的 C 到 T 变化，导致 his132 到 tyr（H132Y）取代。

.0011 糖原储存疾病，IXa2 型

PHKA2、THR1114ILE

X染色体连锁GSD IXa2（GSD9A2；见306000），Hendrickx等人（1996）鉴定出PHKA2基因中的3341C-T变化，导致thr1114-to-ile（T1114I）取代。

.0012 糖原贮积症，IXa2 型

PHKA2、ARG556CYS

X染色体连锁GSD IXa2型（GSD9A2；参见 306000），Hendrickx 等人（1996）在 PHKA2 基因中发现了一个 556C-T 转变，导致 arg556 到 cys（R556C）的取代。

.0013 糖原贮积病，IXa2 型

PHKA2、3-BP DEL、NT750

X染色体连锁GSD IXa2患者（参见GSD9A2；参见 306000），Hendrickx et al.（1996）在 PHKA2 基因中发现了一个框内 3-bp 缺失（750_752），导致 thr251 缺失。

.0014 糖原贮积症，IXa2 型

PHKA2、6-BP INS、NT3331

X染色体连锁GSD IXa2型（GSD9A2；参见 306000），Hendrickx 等人（1996）在 PHKA2 基因的核苷酸 3331 和 3332 之间发现了一个符合读码框的 6-bp 插入，导致在 arg1111 和 glu1112（R1111insTR）之间插入一个苏氨酸和一个精氨酸残基。

.0015 糖原储存疾病，IXa2 型

PHKA2、LYS189GLU

X染色体连锁GSD IXa2（GSD9A2；参见 306000），Burwinkel 等人（1998）描述了 PHKA2 编码序列中的 A 到 G 转变，导致 lys189 到 glu（K189E）取代。该患者的表型是肝组织中PHK活性低，但红细胞中的活性比正常人高4倍。