成骨不全，XIII 型；OI13

OI，XIII 型

常染色体隐性遗传性成骨不全症 XIII 型（OI13）可由染色体 8p21 上的 BMP1 基因（112264）纯合或复合杂合突变引起。

▼ 说明

成骨不全症（OI）是一种以骨脆性和低骨量为特征的结缔组织疾病。由于表型变异性较大，Sillence等（1979）根据临床特征和疾病严重程度对OI亚型进行了分类：OI型，巩膜蓝色（166200）；OI型，巩膜蓝色（166200）；围产期致死性OI II型，又称先天性OI（166210）；OI III型，巩膜正常的进行性变形（259420）；OI IV 型，巩膜正常（166220）。大多数 OI 病例为常染色体显性遗传，编码 I 型胶原 α 链的 2 个基因 COL1A1（120150）和 COL1A2（120160）中的 1 个发生突变。Martinez-Glez 等人（2012）描述了 XIII 型成骨不全症，这是一种常染色体隐性遗传疾病，其特征是牙齿正常、巩膜呈淡蓝色、严重生长缺陷、边缘性骨质疏松，平均每年有 10 至 15 次骨折，影响两者上肢和下肢有严重的骨骼畸形。

▼ 临床特征

Munns et al.（2004）报道了3名来自无亲属关系的非近亲法裔加拿大家庭的儿童，他们患有复发性骨折，主要是下肢骨折（94%），这些骨折是从负重开始的。所有经放射学记录的骨折均由轻微创伤或无创伤造成；骨折修复正常。除 1 例患者第 12 胸椎骨折外，没有椎体压缩性骨折或脊柱 X 光片显示脊柱侧凸的迹象。其中 2 名患者身高正常，1 名患者身高略低于参考范围。所有患者都有正常的牙列、白色巩膜和正常的关节松弛度。放射线检查显示干骺端小梁增加，皮质厚度正常至增加。面积和体积骨矿物质密度没有显示出任何重大变化。1 名患者的桡骨外周定量 CT 显示皮质厚度升高，总骨密度和小梁体​​积骨矿物质密度升高。髂骨活检标本的定性组织学显示缺乏正常板层骨的双折射图案。定量组织形态分析表明，在矿物质沉积率降低的情况下，骨软化症具有延长的矿化滞后时间。没有钙或磷酸盐代谢异常的生化证据，I 型胶原变体的异源双链筛查结果为阴性。Munns et al.（2004）得出的结论是，这种表型代表了一种新型的中度骨脆性疾病，往往会导致下肢骨折，并且与由于内在矿化缺陷导致的类骨质积累有关。

Martinez-Glez 等人（2012）描述了一对姐妹和兄弟，他们是埃及表亲的后代，患有常染色体隐性遗传性成骨不全症。15岁女性先证者，三角脸，额头宽阔，睑裂宽，睫毛长，巩膜淡蓝色，人中长，嘴唇薄，耳朵突出。粗大运动发育迟缓，她无法在没有支撑的情况下站立。不存在牙本质发育不全。她的胸部相对较大，前后径和横径增大，压迫腹部。她患有大脐疝，伴有腹部内容物、全身肌张力低下、肌肉萎缩和夜间遗尿。骨骼检查显示所有骨骼均存在严重的全身畸形，触摸时有持续的疼痛，包括变形的锁骨；双侧弯曲、有角的肱骨、桡骨和尺骨；蜘蛛指; 以及肘、腕和指间关节的过度伸展。下肢股骨弯曲，腿骨严重成角变形，膝关节活动受限。她还患有脊柱后侧凸和鸡胸。放射学检查显示，长骨变形，多处骨折和骨痂形成，缺乏骨模型，股骨远端干骺端宽，胫骨和腓骨呈蛇形，胸椎和腰椎侧弯呈扁平椎状，呈S形侧凸，骨密度普遍下降。头骨X光检查显示有虫骨。13岁时的人体测量结果显示，体重（-3.8 SD）、身长（-11.5 SD）和头围（-3.0 SD）均低于正常值。15岁时骨密度测定（DEXA）显示髋部和脊柱有临界骨质疏松（Z值分别为-2.22和-2.13）。她 5 岁的弟弟也有类似的表型。两名患者的听力学和心血管检查均无异常。血清钙和磷酸盐正常，而碱性磷酸酶水平稍高。两名患者均被诊断为 III 型 Silence，并开始循环 IV 双膦酸盐注射。

Valencia等（2014）报道了一名来自近亲家庭的3岁巴基斯坦男孩，他在4个月大时首次被诊断出脱位螺旋股骨骨折。骨骼检查显示肋骨有较旧的骨折，但四肢没有弯曲或缩短，也没有虫骨。2 岁时，经放射学证实，他有 25 处骨折，其中 11 处四肢骨折，14 处肋骨骨折。他有白色的巩膜、正常的牙齿和皮肤，没有畸形特征。重复的全身和脊柱 DEXA 扫描显示骨密度在正常范围内，碱性磷酸酶和磷酸盐水平正常，血浆钙在正常范围上限。

Fahiminiya 等人（2015）研究了 4 名无血缘关系的法裔加拿大人，患有轻度至中度骨脆性患者，其中 2 人之前曾被 Munns 等人（2004）研究过。所有患者就诊时身高和体重均正常，牙列正常，巩膜白色。除了骨折外，活动能力未受影响，骨折也正常愈合。其中两名患者患有椎体压缩性骨折。基线时骨和矿物质代谢的生化参数正常。外周定量 CT 显示所有个体的体积皮质骨矿物质密度均升高。对髂骨样本的分析表明，骨形成部位的矿化开始被延迟，但矿化基质被过度矿化。

Cho等（2015）报道了一名1.75岁的韩国女孩，她出生时左肱骨骨折，右马蹄内翻足，脐疝，双侧猿纹。8 个月大时，她出现左股骨骨折，随后每年上肢和下肢骨折​​超过 10 次。12个月大时的检查显示巩膜白色，牙齿和皮肤正常；患者没有畸形特征。她患有全身肌张力低下、肌肉萎缩、身材矮小以及肘部、腕部和指间关节过度伸展。智力发育似乎正常，但运动发育迟缓，并且她无法在没有支撑的情况下坐着。骨骼检查显示肱骨、股骨和胫骨多灶性骨折，双侧桡骨头脱位，伴有桡骨和尺骨远端弯曲；后者的骨头也表现出奇特的形状，具有偏心的弯曲和远端尺骨的狭窄。她有轻度脊柱侧弯，但没有看到椎骨骨折。20 个月大时的头骨 X 光片显示有虫骨和大开的前囟门。

▼ 测绘

Martinez-Glez 等人（2012）对来自埃及近亲家庭的 4 名同胞进行了全基因组纯合性作图，其中 2 名同胞患有严重的成骨不全和大脐疝。该图谱显示与任何已知的 OI 基因没有连锁，并显示在 2 个受影响的同胞中，染色体 8p 上有一个 10.27 Mb 的纯合区域，其中包含 I 型前胶原 C 端前肽（PICP）内肽酶基因 BMP1，以及一个 35.4 Mb 的纯合区域在染色体 3 上。

▼ 分子遗传学

Martinez-Glez等人（2012）通过对患有严重常染色体隐性成骨不全症和大脐疝的先证者（埃及近亲父母的后代）的BMP1基因直接测序，鉴定出BMP1基因错义突变的纯合性（F249L） ; 112264.0001）。在先证者受影响的兄弟中也发现了相同的突变。他们的父母和未受影响的同胞都是突变杂合子。

Asharani et al.（2012）在来自土耳其的一个近亲家庭的 2 名受影响的同胞中，骨矿物质密度增加，并且多处复发性骨折，Asharani 等人（2012）鉴定出纯合性错义突变（G12R；112264.0002）在BMP1基因中。该突变是通过组合全外显子组测序和筛选已识别变体的纯合片段来鉴定的。

Valencia et al.（2014）对一名患有成骨不全、骨密度正常、I 型前胶原 α 链基因和其他 3 个已知 OI 相关基因突变阴性的 3 岁巴基斯坦男孩进行了全基因组 SNP阵列杂交，揭示了染色体 8 上一个大的 99 Mb 纯合性区域，包含 BMP1。BMP1 基因测序揭示了 G12R 错义突变的纯合性。免疫荧光和电子显微镜显示 G12R 和 F249L 突变成纤维细胞的细胞外基质中 I 型胶原原纤维的组装受损。

在 4 名无血缘关系的加拿大法裔骨脆患者中，其中 2 名最初由 Munns 等人（2004 年）报道为患者 1 和 2，Fahiminiya 等人（2015 年）在 3 素非翻译区发现了点突变BMP1 基因（112264.0003），影响 BMP1 短亚型的多聚腺苷酸化位点。其中三名患者为纯合子，而第四名患者为该突变和 BMP1 剪接位点突变（112264.0004）的复合杂合子。对 7 名杂合家庭成员的临床评估显示，除严重外伤外，没有骨折史，骨密度在正常范围内。Fahiminiya等人（2015）发现Munns等人（2004）的3号患者的COL1A1基因（120150）携带无义突变，该突变在之前的异源双链筛查中未检测到。

Cho等人（2015）对一名患有成骨不全症的1.75岁韩国女孩进行了全外显子组测序，该女孩的I型前胶原α链基因和IFITM5（614757）突变均为阴性。作者鉴定出一个错义突变的复合杂合性（M270V；BMP1 中存在剪接位点突变（112264.0005）和剪接位点突变（112264.0006）。患者未受影响的父母均具有其中一种突变的杂合子。未发现其他已知 OI 相关基因的致病变异。