蛋白质酪氨酸磷酸酶，非受体型，1；PTPN1
蛋白质磷酸酪酰磷酸酶 1B；PTP1B
胎盘蛋白酪氨酸磷酸酶
HGNC 批准的基因符号：PTPN1
细胞遗传学定位：20q13.13 基因组坐标（GRCh38）：20:50,510,383-50,585,241（来自 NCBI）
▼ 克隆与表达
蛋白质酪氨酸磷酸化是信号转导、肿瘤转化和有丝分裂周期控制中的重要调节成分。正如在受丝氨酸或苏氨酸磷酸化调节的系统中一样，蛋白质的酪氨酸磷酸化是可逆的。该反应由蛋白质酪氨酸磷酸酶（PTPases）催化；蛋白质-磷酸酪氨酸磷酸水解酶；EC 3.1.3.48）。这些酶似乎对磷酸酪氨酰蛋白具有高度特异性，并且与蛋白丝氨酸磷酸酶或蛋白苏氨酸磷酸酶或酸性和碱性磷酸酶几乎没有相似之处。Tonks et al.（1988）和Charbonneau et al.（1989）从人胎盘中纯化了这种酶的一种形式，PTP1B，并测定了其氨基酸序列。发现该蛋白序列与其他已知磷酸酶无关，但与常见的白细胞抗原（CD45；151460）和LAR（179590）。
Chernoff et al.（1990）克隆了PTP1B的cDNA。该序列预测该蛋白质含有报告的肽序列中不存在的额外 114 个氨基酸。
Brown-Shimer 等人（1990）分离出 PTP1B 的 cDNA 克隆。从 1,305 个核苷酸的开放阅读码组推导出来的分析预测出含有 435 个氨基酸、分子量为 49,966 Da 的蛋白质。从cDNA序列推导的N端321个氨基酸与Charbonneau等人（1989）报道的凭经验确定的序列相同。
▼ 基因家族
PTP1B 是 40 多个 PTPase 家族的创始成员（Tonks 等，1988），包括受体样跨膜形式和胞质酶，其特征在于具有约 240 个氨基酸的同源催化结构域。
▼ 基因功能
Fukada and Tonks（2003）发现Yb1（NSEP1；154030）在Rat1细胞中导致Ptp1b表达增加。Yb1 的耗尽会降低 Ptp1b 的表达，增加对胰岛素的敏感性，并增强通过细胞因子受体 gp130（IL6ST；IL6ST；600694），它被 Ptp1b 的重新表达所抑制。Fukada and Tonks（2003）也发现了几种人类癌细胞系和II型糖尿病动物模型中PTP1B和YB1表达之间的相关性（125853）。他们得出结论，YB1 是 PTP1B 表达的重要调节因子。
为了测试PTP1B是否受到空间调控，Yudushkin等人（2007）开发了一种基于Forster共振能量转移的活细胞中酶-底物中间体成像方法。Yudushkin et al.（2007）观察到细胞内稳态酶-底物梯度的建立。该梯度对细胞间变异、生长因子激活和受体酪氨酸激酶定位表现出稳健性，这证明了 PTP1B 活性的空间调节。Yudushkin et al.（2007）推测这种调节对于产生允许受体酪氨酸激酶信号转导并介导其最终终止的独特细胞环境可能很重要。
▼ 生化特征
为了深入了解 PTP1B 底物识别的结构基础，Jia 等人（1995）确定了该酶的催化失活 cys215-to-ser 突变体形式与对应于 PTP1B 的自磷酸化位点的高亲和力肽底物复合的结构。表皮生长因子受体（131550）。
蛋白酪氨酸磷酸酶 PTP1B 通过使胰岛素受体（INSR；INSR；147670）激酶激活片段，或IRK。通过整合晶体学、动力学和 PTP1B 肽结合研究，Salmeen 等人（2000）定义了该反应的分子特异性。PTP1B 和包含位置 1162 和 1163 处串联 ptyr 残基的 IRK 序列之间形成广泛的相互作用，使得 ptyr1162 在催化位点被选择，而 ptyr1163 位于相邻的 ptyr 识别位点内。这种选择性归因于含串联 ptyr 肽的亲和力比单 ptyr 肽高 70 倍，并预测了分层去磷酸化过程。PTP1B-IRK 相互作用的许多元素是 PTP1B 所独有的，这表明产生这种相互作用的特异性小分子抑制剂来治疗糖尿病和肥胖症可能是可行的。
Haj等人（2002）利用荧光共振能量转移（FRET）方法监测表皮和血小板源性生长因子（173410）受体与PTP1B之间的相互作用。PTP1B 催化的去磷酸化需要受体的内吞作用，发生在内质网表面的特定位点。大多数在细胞表面激活的受体酪氨酸激酶（RTK）在内化后表现出与 PTP1B 的相互作用，证实 RTK 激活和失活在细胞内在空间和时间上是分开的。
Salmeen et al.（2003）描述了PTP1B氧化还原依赖性调节的结构分析，在细胞受到胰岛素和表皮生长因子刺激后，氧化可逆地抑制PTP1B（131530）。PTP1B 氧化反应产生的次磺酸中间体迅速转化为迄今为止未知的次磺基酰胺物质，其中催化半胱氨酸的硫原子与相邻残基的主链氮共价连接。PTP1B 氧化为磺酰胺形式时，催化位点会发生较大的构象变化，从而抑制底物结合。Salmeen et al.（2003）提出，这种不寻常的蛋白质修饰既可以保护PTP1B的活性位点半胱氨酸残基免于不可逆氧化成磺酸，又可以通过促进硫醇的可逆还原来实现酶的氧化还原调节。
Van Montfort等人（2003）报道了PTP1B的调节性次磺酸和不可逆亚磺酸和磺酸的晶体结构。他们还鉴定了一种通过催化半胱氨酸氧化形成的硫酰酰胺。磺酰胺的形成会导致 PTP1B 活性位点发生巨大变化，这种变化可以通过细胞还原剂谷胱甘肽的还原来逆转。次磺酰胺是 PTP1B 氧化抑制中的保护性中间体。此外，它还可能促进生物硫醇对 PTP1B 的重新激活，并发出蛋白质独特状态的信号。
▼ 基因结构
Forsell 等人（2000）克隆并确定了人类和小鼠 PTPN1 基因的基因组结构，包括启动子。人类基因跨度超过74 kb，并且有一个超过54 kb的大第一个内含子；老鼠基因同样包含一个大的第一个内含子，尽管确切的大小尚未确定。人类和小鼠 PTPN1 基因的组织是相同的，除了人类基因 3-prime 末端的一个额外的外显子在小鼠中不存在。
Fukada and Tonks（2003）确定PTPN1基因的启动子区缺少TATA框，但含有p210 BCR-ABL（见151410）响应序列，其中包含转录因子EGR1（128990）、SP1（ 189906）和SP3（601804）。PTPN1 还包含功能性 YB1 元素。
▼ 测绘
Brown-Shimer等人（1990）分离出一个基因组克隆，并将其用于带状中期染色体的非同位素原位杂交，以确定PTPN1基因以单拷贝形式存在于20q13.1-q13.2上。
Forsell et al.（2000）通过FISH将小鼠Ptpn1基因定位到远端染色体2的H2-H3区域。该区域与小鼠肥胖数量性状位点（QTL）相关，并与人类染色体20表现出保守的同线性。
▼ 分子遗传学
PTP1B 抑制胰岛素信号传导，当过度表达时，会在胰岛素抵抗中发挥作用（Ahmad 等，1997）。Di Paola 等人（2002）在 PTP1B 基因的 3-prime 非翻译区中发现了一个 1484insG 变异（176885.0001），在 2 个不同人群中，该变异与胰岛素抵抗的几个特征相关（参见 125853）。在一项基于家族的关联研究中，通过使用基因型不一致的同胞对获得了类似的数据（Gu et al., 2000）。携带 1484insG 变体的受试者在骨骼肌中表现出 PTP1B mRNA 过度表达。与野生型 PTP1B 转染的人胚胎肾细胞相比，1484insG PTP1B 转染的人胚胎肾细胞中 PTP1B mRNA 稳定性显着更高。数据表明，1484insG 等位基因导致 PTP1B 过度表达，并在胰岛素抵抗中发挥作用。因此，携带 1484insG 变异的个体可能特别受益于 PTP1B 抑制剂治疗胰岛素抵抗（Kennedy 和 Ramachandran，2000）。
Mok等人（2002）鉴定出一个新的单核苷酸多态性（SNP），命名为981CT。他们在加拿大安大略省桑迪湖的 Oji-Cree 地区发现，该 SNP 与糖耐量受损（IGT）或 II 型糖尿病的风险之间存在显着关联。他们使用外显子 8 的 PCR 扩增，然后用限制性内切酶 AvaI 消化，对 653 名受试者进行了基因分型。六十八名受试者是杂合子，没有一个是纯合子。因此，C 等位基因和 T 等位基因的总频率分别为 0.948 和 0.052。携带 PTP1B 981T/981C 基因型的受试者患 IGT 或糖尿病的可能性比携带 981C/981C 基因型的受试者低约 40%（P = 0.040）。根据 PTP1B 981CT 基因型分组的受试者之间数量性状没有差异。作者得出结论，PTP1B 的基因组变异可能与糖尿病风险降低有关。
Olivier et al.（2004）对来自672个中国和日本家庭的1,553个个体的PTPN1基因的6个SNP进行了基因分型，发现常见风险单倍型与高血压有很强的相关性（p小于0.0001）。此外，个别 SNP 显示与血浆总胆固醇、LDL 胆固醇和 VLDL 胆固醇水平以及肥胖指标（体重指数）相关。Olivier等（2004）得出结论，PTPN1可能影响日本人和中国人的血脂水平并导致肥胖和高血压。他们进一步表明该基因可能在所谓的代谢综合征的发生中发挥作用（605552）。
Ukkola et al.（2005）研究了 PTPN1 基因中的 SNP 对 502 名白人和 276 名黑人个体的身体脂肪分布和胰岛素代谢的影响。IVS6+82G-A SNP 上具有 GG 基因型的白人个体的体脂百分比、8 种皮褶测量值的总和以及四肢皮下脂肪含量显着高于具有 AA 或 AG 基因型的白人个体；然而，根据年龄、性别和脂肪量调整后，GG 个体的躯干与四肢皮褶比低于 AA 或 AG 个体。即使在调整了年龄、性别和脂肪量后，白色 AG 杂合子对葡萄糖（胰岛素分泌指数）的急性胰岛素反应也最低，这表明存在一定程度的 β 细胞功能障碍。Ukkola et al.（2005）观察到PTPN1与瘦素受体gln223-to-arg多态性（Q223R；Q223R；601007.0001）对白人葡萄糖代谢相关指标的影响。
▼ 动物模型
Elchebly 等人（1999）通过靶向破坏 PTP1B 基因的小鼠同源物产生了 PTP1B 缺陷小鼠。小鼠的表型和病理学正常，并且具有正常的寿命。在进食状态下，纯合突变小鼠的血糖浓度略低，循环胰岛素浓度仅为野生型同窝小鼠的一半。PTP1B 缺陷小鼠的胰岛素敏感性增强在葡萄糖和胰岛素耐受性测试中也很明显。注射胰岛素后，与野生型小鼠相比，缺陷小鼠肝脏和肌肉组织中胰岛素受体的磷酸化增加。在高脂肪饮食下，Ptp1b 缺陷小鼠对体重增加有抵抗力并保持胰岛素敏感性，而野生型小鼠体重迅速增加并产生胰岛素抵抗。这些结果表明 PTP1B 在调节胰岛素敏感性和燃料代谢中发挥着重要作用。作者提出 PTP1B 作为治疗 II 型糖尿病和肥胖症的潜在治疗靶点。
Klaman et al.（2000）发现Ptp1b缺陷小鼠的肥胖程度较低，并且不会受到饮食引起的肥胖的影响。肥胖减少是由于脂肪细胞量减少，但脂肪细胞数量减少。Ptp1b缺陷小鼠的瘦削伴随着基础代谢率和总能量消耗的增加，而解偶联蛋白（UCP1；UCP1；113730）mRNA表达。此外，在 Ptp1b 缺陷动物中，胰岛素刺激的全身葡萄糖处理显着增强。胰岛素敏感性的增加是组织特异性的，因为骨骼肌中胰岛素刺激的葡萄糖摄取增加，而脂肪组织不受影响。
Zabolotny et al.（2002）和Cheng et al.（2002）发现Ptp1b调节小鼠瘦素（164160）信号传导。Ptp1b 在含有瘦素反应神经元的下丘脑区域表达。Ptp1b 使瘦素受体（601007）相关激酶 Jak2（147796）去磷酸化。与野生型同窝小鼠相比，Ptp1b缺失小鼠的瘦素/体脂比降低，瘦素过敏性增强，瘦素诱导的下丘脑Stat3（102582）磷酸化增强。Zabolotny 等人（2002）发现金硫葡萄糖治疗可消除瘦素反应性下丘脑神经元，部分逆转 Ptp1b 缺失小鼠对肥胖的抵抗力。
Bence等人（2006）培育了组织特异性Ptpn1 -/- 小鼠，发现神经元敲除小鼠体重和肥胖减少，活动量和能量消耗增加。相比之下，脂肪 Ptpn -/- 小鼠体重增加，肌肉或肝脏中 Ptpn1 缺失并不影响体重。尽管瘦素水平反常升高，但神经元 Ptpn1 -/- 小鼠对瘦素高度敏感，并且显示出改善的葡萄糖稳态。Bence等人（2006）得出结论，PTPN1主要通过大脑中的作用来调节体重和肥胖，并且神经元PTPN1调节脂肪细胞瘦素的产生，并且可能对于瘦素抵抗的发展至关重要。
Heinonen et al.（2006）发现，在髓系生长因子存在下，Ptp1b -/- 小鼠的骨髓（BM）比野生型小鼠的骨髓分化成单核细胞集落的比例更大。参与 Ptp1b -/- BM 分化的主要细胞因子是 Csf1（120420），因为 Ptp1b -/- 和野生型 BM 在响应 Gmscf（CSF2）时产生的单核细胞数量没有差异；138960）或响应Gcsf产生的粒细胞数量（CSF3；138970）。Csf1处理的Ptp1b -/- BM比野生型BM经历更频繁的细胞分裂，这不是因为Csf1r（164770）表达增加，而是因为Csf1r tyr807磷酸化增加。在体内，由于细胞凋亡减少，与年老小鼠相比，年轻的成年 Ptp1b -/- 小鼠的单核细胞和粒细胞数量有所增加。Ptp1b -/- 细胞还通过激活标记物的组成性上调和对内毒素的敏感性增加，在体外和体内表现出增加的炎症活性。Heinonen等（2006）得出结论，PTP1B是骨髓分化和巨噬细胞活化的重要调节剂，并且PTP1B在免疫调节中发挥作用。
Julien 等人（2007）利用遗传学和药理学方法研究了 PTP1B 在乳腺肿瘤发生中的作用。研究表明，编码其胞外结构域的ErbB2（164870）区域发生缺失突变的转基因小鼠会产生乳腺肿瘤并进展为肺转移（Siegel et al., 1994）。然而，Julien 等人（2007）表明，通过与 Ptpn1 缺陷小鼠繁殖或用特定的 PTP1B 抑制剂治疗来删除这些转基因小鼠中的 PTP1B 活性，会导致显着的乳腺肿瘤潜伏期和对肺转移的抵抗力。相反，乳腺中 PTP1B 的特异性过度表达会导致自发性乳腺癌的发生。PTP1B 对 ErbB2 诱导的乳腺肿瘤发生的调节是通过减弱图谱激酶（MAPK1; 176948）和AKT（AKT1；164730）途径。Julien et al.（2007）得出的结论是，这些发现为开发 PTP1B 作为乳腺癌治疗靶点提供了理论基础。
▼ 等位基因变异体（1个精选示例）：
.0001 胰岛素抵抗、易感性
PTPN1、1-BP INS、1484G、3-PRIME UTR
在 PTPN1 基因的 3-prime UTR 中，Di Paola 等人（2002）鉴定了一个 1-bp 插入，即 1484G，在 2 个不同人群中，该插入与胰岛素抵抗的几个特征相关（参见 125853）。
