蛋白质 O-葡萄糖基转移酶 1；POGLUT1

CAP10 样蛋白，46-KD；CLP46
含 KTEL 基序的蛋白质 1；KTELC1
RUMI，果蝇，同源物；RUMI
染色体 3 开放解读码组 9; C3ORF9

HGNC 批准的基因符号：POGLUT1

细胞遗传学定位：3q13.33 基因组坐标（GRCh38）：3:119,468,963-119,494,708（来自 NCBI）

▼ 说明

POGLUT1 是一种内质网（ER）O-葡萄糖基转移酶，它将葡萄糖部分添加到 EGF（131530）样重复中的丝氨酸残基上，例如反式激活 NOTCH（参见 NOTCH1, 190198）胞内结构域中发现的那些（Chu et al., 2013））。

▼ 克隆与表达

Teng et al.（2006）通过对转化的CD34（142230）阳性骨髓增生异常综合征（614286）细胞克隆进行测序，然后进行EST数据库分析，鉴定出POGLUT1，并将其命名为CLP46。该转录物包含 2 个变异的聚腺苷酸化信号，并编码推导的 392 个氨基酸的蛋白质，计算得出的分子量为 46.2 kD。它有一个 23 个氨基酸的 N 端信号肽和一个 C 端 KTEL 基序，预计将起到 ER 保留信号的作用。它还具有与新型隐球菌 Cap10（一种脂多糖胶囊相关酶）类似的高度保守结构域。CLP46 直系同源物存在于脊椎动物、昆虫和植物中。Northern 印迹分析检测到在大多数检测的人体组织中 3.5 kb 的主要转录物和 1.9 kb 的次要转录物的可变表达。在肝脏中表达较高，在心脏、脾脏、肾、肺和外周血白细胞中表达中等，在脑、骨骼肌和胎盘中表达较弱。在结肠、胸腺和小肠中几乎没有检测到表达。表位标记的 CLP46 与转染的 COS-7 细胞中的 ER 标记共定位。

▼ 基因结构

Teng et al.（2006）确定POGLUT1基因包含11个外显子，跨度超过25.7 kb。

▼ 测绘

Teng等（2006）通过基因组序列分析，将POGLUT1基因定位到染色体3q13.33。

▼ 基因功能

Teng et al.（2006）发现，与正常成人骨髓相比，CD34阳性MDS细胞中CLP46的表达升高。CLP46 的过度表达增加了 U937 单核细胞白血病细胞的生长速度。

Takeuchi et al.（2011）利用重组蛋白发现，小鼠和人RUMI都催化葡萄糖从UDP-葡萄糖转移到人因子VII（F7；F7；613878）。此外，小鼠、果蝇和人 RUMI 催化木糖从 UDP-木糖转移到 EGF 重复序列中的丝氨酸上。RUMI没有使用UDP-葡萄糖醛酸。在RUMI转染的细胞中，Notch2（600275）的EGF重复序列16被O-木糖或O-葡萄糖修饰。通过检查包含二色氨酸基序的 EGF 重复序列，Takeuchi 等人（2011）确定，正确折叠的包含 O-葡萄糖共有序列（CxSxPC）的 EGF 重复序列被 RUMI 进行 O-糖基化，而包含二色氨酸的 EGF 重复序列（CxSSPC））允许RUMI依赖性O-木糖基化和O-糖基化。第二个丝氨酸的突变导致该位点的 O-木糖基化丧失，但不导致 O-糖基化丧失。表位标记的人类 RUMI 拯救了 Rumi 突变果蝇的感觉器官和翅膀表型，表明高度保守。

Ma等人（2011）发现，通过RNA干扰敲低人类细胞系中的CLP46会对Notch信号传导产生负面影响，并减少细胞增殖。CLP46 的敲低降低了内源性 NOTCH1 和 NOTCH 胞内结构域的蛋白水平，并降低了直接 NOTCH1 靶标和下游效应器的表达。Notch信号传导和细胞增殖减少伴随着细胞周期抑制剂CDKN1B（600778）的积累以及CDKN1B靶标RB（RB1; RB1; 614041）。Ma et al.（2011）得出结论，CLP46通过NOTCH1胞内结构域的后O-糖基化来调节配体依赖性NOTCH1信号传导和细胞增殖。

Chu et al.（2013）报道，人CLP46对细胞增殖和Notch信号传导的影响取决于细胞类型。

▼ 分子遗传学

道林-德戈斯病 4

13例Dowling-Degos病患者（DDD4；615696），Basmanav et al.（2014）鉴定了 POGLUT1 基因中 9 个不同突变的杂合性（参见例如 615618.0001-615618.0005）。

肌营养不良症，肢带，常染色体隐性遗传 21

4 名成年同胞，由西班牙血统的近亲父母所生，患有常染色体隐性肢带型肌营养不良症（LGMDR21；Servian-Morilla et al.（2016）在 POGLUT1 基因（D233E；D233E；615618.0006）。该突变是通过纯合性作图和全外显子组测序相结合发现的，与该家族中的疾病分离。体外和体内实验表明，该突变降低了 Notch 上的 O-葡萄糖基转移酶活性，并损害了肌肉发育。

在来自9个不同种族的LGMDR21家系的15名患者中，包括Servian-Morilla等（2016）先前报道的家系（家族1）、Servian-Morilla等（2020）发现POGLUT1纯合或复合杂合突变基因（参见例如615618.0006-615618.0012）。这些突变是通过对一组与肌营养不良症相关的基因进行测序或通过全外显子组测序发现的。HEK293T 细胞中 6 个突变的表达研究表明酶活性降低或蛋白质不稳定。来自家族 1 的患者 II.1 的成肌细胞表现出增殖和分化减少。患者的肌肉活检显示卫星细胞池减少、NOTCH1 胞内结构域表达减少以及 α-肌营养不良聚糖糖基化减少。

▼ 等位基因变异体（12个选例）：

.0001 道林-德戈斯病 4

POGLUT1、TRP4TER

2名无血缘关系的Dowling-Degos病-4患者（DDD4；615696），包括 Hanneken 等人（2011）先前研究的一名德国患者和 Basmanav 等人（2014）先前研究的一名丹麦患者，鉴定出 POGLUT1 基因外显子 1 中 c.11G-A 转变的杂合性，导致trp4-to-ter（W4X）替换。与对照组相比，患者病变皮肤中 POGLUT1 的免疫组织学染色大约弱 50%。

.0002 道林-德戈斯病 4

POGLUT1、ARG218TER

2名无血缘关系的德国Dowling-Degos病-4患者（DDD4; Hanneken et al.（2011）、Basmanav et al.（2014）之前的研究（615696）鉴定了POGLUT1基因外显子6中c.652C-T转变的杂合性，产生了arg218-to-ter（R218X））代换。与对照组相比，患者病变皮肤中 POGLUT1 的免疫组织学染色大约弱 50%。免疫印迹分析表明，R218X 截短产生的蛋白质大小约为 30 kD，而野生型大小为 50 kD。

.0003 道林-德戈斯病 4

POGLUT1，IVS8AS，AC，-2

两名德国姐妹和一名无关的德国患者患有道林-德戈斯病-4（DDD4; 615696），之前由 Hanneken 等人（2011）研究，Basmanav 等人（2014）鉴定了 POGLUT1 基因内含子 8 中 c.798-2A-C 颠换的杂合性。与对照组相比，患者病变皮肤中 POGLUT1 的免疫组织学染色大约弱 50%。

.0004 道林-德戈斯病 4

POGLUT1，1-BP INS，833C

一名患有 Dowling-Degos 疾病 4 的德国妇女（DDD4; Mauerer 等人（2010）、Basmanav 等人（2014）研究发现，POGLUT1 基因外显子 9 中的 1-bp 插入（c.833insC）存在杂合性，导致移码，预计会导致提前终止密码子（Arg279ProfsTer3）。该患者有氡暴露史，之前曾被诊断出患有全身性日光性雀斑。

.0005 道林-德戈斯病 4

POGLUT1、ARG279TRP

一名德国道林-德戈斯病 4 号患者（DDD4; 615696），Basmanav et al.（2014）鉴定了 POGLUT1 基因外显子 9 中 c.835C-T 转换的杂合性，导致 UDP-葡萄糖内高度保守的残基处 arg279-to-trp（R279W）取代结合位点。

.0006 肌营养不良症，肢带，常染色体隐性遗传 21

POGLUT1、ASP233GLU

4 名成年同胞，由西班牙血统的近亲父母所生，患有常染色体隐性肢带型肌营养不良症-21（LGMDR21；Servian-Morilla et al.（2016）在 POGLUT1 基因中发现了纯合的 c.699T-G 颠换（C.617232），导致 CAP10 结构域中高度保守的残基发生 asp233-to-glu（D233E）取代。该突变是通过纯合性作图和全外显子组测序相结合发现的，与该家族中的疾病分离，并且在 ExAC 数据库（2015 年 2 月）或 919 个 DNA 样本中未发现。该变体根据 dbSNP（build 137）、Exome Variant Server 和 1000 Genomes Project 数据库进行过滤。对患者细胞的检查表明，突变蛋白以正常水平存在，并且在内质网具有正常的亚细胞定位。HEK293细胞的体外功能表达研究表明，与野生型相比，突变蛋白的O-葡萄糖基转移酶活性降低，并且对Notch1的5个不同EGF重复序列表现出较低的活性。将突变转染到果蝇Poglut1突变体中未能挽救成肌细胞发育和分化的缺陷，表明D233E突变损害了POGLUT1促进肌肉发育的能力。患者骨骼肌显示 NOTCH1（190198）激活和下游信号传导减少，包括 PAX7（167410）表达减少。与对照组相比，来自患者的原代成肌细胞的增殖和自我更新能力下降，分化增加；这些缺陷可以通过增加Notch信号来修复。患者肌肉样本的卫星细胞池也显着减少，α-DAG（DAG1;）轻度低糖基化。128239），但在成纤维细胞中没有观察到后一个特征；作者得出结论，DAG1 低糖基化不是主要的疾病机制。相反，研究结果表明，这种形式的 LGMD 的关键病理机制是 Notch 依赖性肌肉卫星细胞的损失，损害肌肉再生并导致肌营养不良。

Servian-Morilla 等人（2020）在一名近亲父母所生、患有先天性 LGMDR2 的西班牙患者（家庭 2，患者 II.1）中发现了 POGLUT1 基因的复合杂合突变：D233E 和 arg279-to-gln （R279Q；615618.0007）。该突变是通过对一组 4,800 个与遗传性疾病相关的基因进行测序而确定的。

.0007 肌营养不良症，肢带，常染色体隐性遗传 21

POGLUT1，ARG279GLN

讨论先天性常染色体隐性肢带型肌营养不良症 21 患者（家族 2，患者 II.1）复合杂合状态下发现的 POGLUT1 基因 arg279-to-gln（R279Q）突变（ LGMDR21；617232），Servian-Morilla 等人（2020），参见 615618.0006。

.0008 肌营养不良症，肢带，常染色体隐性遗传 21

POGLUT1、ILE129THR

一名西班牙患者（家族3，患者II.2）患有婴儿期常染色体隐性遗传肢带型肌营养不良症21（LGMDR21；617232），Servian-Morilla 等人（2020）鉴定了 POGLUT1 基因中 ile129-to-thr（I129T）突变的纯合性。该突变是通过对 230 个与肌营养不良症相关的定制基因组进行测序来鉴定的。ExAC 数据库中不存在该突变。具有 I129T 突变的 POGLUT1 在 HEK293T 细胞中的表达表明，该蛋白向培养基中的分泌减少，并且在细胞裂解物中不表达，表明该蛋白不稳定。

.0009 肌营养不良症，肢带，常染色体隐性遗传 21

POGLUT1、ARG98TRP

3名保加利亚同胞（家族4）患有常染色体隐性肢带型肌营养不良症21（LGMDR21；617232），Servian-Morilla 等人（2020）鉴定了 POGLUT1 基因中 arg98-to-trp（R98W）突变的纯合性。该突变是通过全外显子组测序鉴定的，在 ExAC 数据库中曾经以杂合状态存在。HEK293T 细胞中带有 R98W 突变的 POGLUT1 的表达表明该蛋白分泌到培养基中的量减少，表明该蛋白不稳定。

.0010 肌营养不良症，肢带，常染色体隐性遗传 21

POGLUT1、TYR57CYS

意大利一名常染色体隐性遗传性肢带型肌营养不良症21（LGMDR21；5号家系）患者 617232），Servian-Morilla 等人（2020）鉴定了 POGLUT1 基因中 tyr57-to-cys（Y57C）突变的纯合性。该突变是通过全外显子组测序发现的，在 ExAC 数据库中以杂合状态出现了两次。HEK293T 细胞中具有 Y57C 突变的 POGLUT1 表达表明酶活性降低。

.0011 肌营养不良症，肢带，常染色体隐性遗传 21

POGLUT1、TRP184TER

讨论 POGLUT1 基因中 trp184-to-ter（W184X）突变，该突变在 2 名常染色体隐性肢带型肌营养不良症 21（LGMDR21）同胞（家系 8）中以复合杂合状态被鉴定；617232），Servian-Morilla 等人（2020），参见 615618.0013。

.0012 肌营养不良症，肢带，常染色体隐性遗传 21

POGLUT1、ARG183TRP

常染色体隐性遗传肢带型肌营养不良症-21（LGMDR21；617232），由来自阿拉伯联合酋长国的近亲父母（家庭9）所生，Servian-Morilla et al.（2020）鉴定出POGLUT1基因中arg183-to-trp（R183W）突变的纯合性。该突变是通过全外显子组测序发现的。HEK293T 细胞中带有 R183W 突变的 POGLUT1 的表达表明该蛋白分泌到培养基中的量减少，表明该蛋白不稳定。