视神经萎缩12；OPA12
有证据表明视神经萎缩-12（OPA12）是由染色体 18p11 上 AFG3L2 基因（604581）杂合突变引起的。
AFG3L2基因杂合突变也可引起脊髓小脑共济失调28（SCA28; 610246），AFG3L2基因双等位基因突变导致常染色体隐性遗传痉挛性共济失调5（SPAX5; 614487）。这些疾病具有一些重叠的特征，表明与 AFG3L2 突变相关的表型谱。
▼ 说明
视神经萎缩-12（OPA12）是一种常染色体显性遗传性神经系统疾病，其特征是缓慢进行性视力障碍，通常在第一个十年发病，但也有报道称较晚发病。受影响的个体有色觉受损、畏光、视盘苍白、视神经萎缩和视网膜神经纤维层厚度减少。一些患者可能表现出额外的神经系统特征，包括智力发育受损、肌张力障碍、运动障碍或共济失调（Caporali 等人总结，2020）。
关于视神经萎缩遗传异质性的讨论，参见OPA1（165500）。
▼ 临床特征
Charif et al.（2015）报道了一对父子患有与智力发育受损相关的视神经萎缩。12岁时，这位48岁的父亲出现了视力障碍，包括视力下降、畏光和色觉障碍。他的视盘中度苍白，OCT 显示视网膜神经纤维层厚度中度减少。他18岁的儿子智力发育受损（智商为47），14岁时住进了一家机构。他的视力受损，视盘严重苍白，视网膜神经纤维层厚度减少。脑部 MRI 显示视神经束缩小，视交叉萎缩。两名患者均未表现出共济失调、痉挛或小脑症状。
Colavito等（2017）报道了一名19岁的意大利男子，自6岁起就有视力障碍史，色觉受损、畏光、视神经苍白，视觉诱发电位受损。他没有其他神经系统特征；没有出现痉挛或共济失调，也没有智力发育受损的迹象。
Baderna 等人（2020）报道了一名 20 岁男性，他在 4 岁左右出现视神经萎缩，视力受损，色觉差。该疾病进展缓慢，20 岁时出现明显的视神经苍白。18 岁时，他被诊断患有复发缓解型多发性硬化症；脑部影像学显示广泛的脱髓鞘病变。一些家庭成员有轻度视神经萎缩的家族史。包括先证者在内的所有家庭成员都没有脊髓小脑共济失调的迹象。
Caporali et al.（2020）报告了来自 10 个无关家庭的受 OPA12 影响的个体。大多数人在童年时期就出现了视力问题，但也有一些是在成年后才出现的。特征包括进行性视力丧失、视盘苍白和视神经萎缩。一些患者还有其他可变的神经系统特征，包括感音神经性耳聋、智力发育受损、肌张力障碍和痉挛。另外1个家族（F6）中，杂合突变携带者具有OPA12，而1个家族成员是2个AFG3L2突变的复合杂合子，并且具有与SPAX5一致的表型。这些发现扩大了与 AFG3L2 基因突变相关的表型。
▼ 遗传
Charif et al.（2015）和Baderna et al.（2020）报道的OPA12在家系中的遗传模式与常染色体显性遗传一致。
▼ 分子遗传学
Charif等人（2015）在一对患有OPA12的父子中发现了AFG3L2基因的杂合错义突变（R468C；604581.0012）。该变异发生在 AAA 结构域中高度保守的残基处。该突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。两名患者均未出现共济失调或痉挛，但两人的智力发育均出现轻度至中度受损，这可能与 AFG3L2 突变有关，也可能无关。
Colavito 等人（2017）在一名患有 OPA12 的 19 岁意大利男性中鉴定出 AFG3L2 基因中的杂合 R468C 突变。通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的突变，在患者未受影响的母亲中不存在；无法获得父亲的 DNA。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。该患者患有孤立性视神经萎缩，没有其他神经系统症状，包括缺乏共济失调、小脑体征或智力发育受损。
Baderna 等人（2020）在 OPA12 家族 3 代的 5 名受影响个体中鉴定出一种杂合错义变异，该变异影响 AFG3L2 基因中靠近 AAA 结构域的保守残基（G337E；604581.0013）。通过外显子组测序发现的突变与家族中的疾病分离。体外功能表达研究表明，G337E 突变消除了 AFG3L2 活性，导致 L-OPA1 减少和与 OMA1 过度激活相关的 S-OPA1 积累。这些异常与线粒体形态和动力学的改变以及线粒体碎片的增加有关。
Caporali et al.（2020）在来自 10 个与 OPA12 无关的家族的受影响个体中，发现了 AFG3L2 基因的杂合错义突变（参见例如 604581.0014；604581.0016-604581.0017）。这些突变是通过下一代测序发现并通过桑格测序证实的，但在gnomAD数据库中并不存在。这些变异在大多数家族中以常染色体显性遗传模式遗传，但至少有 2 名患者是从头发生的。大多数突变定位于 ATP 酶结构域，这与 SCA28 或 SPAX5 突变相反，后者往往影响蛋白水解结构域。对其中几个突变进行了功能研究。突变蛋白在缺乏 AFG3L2 直向同源物的酵母中的表达表明，突变蛋白无法挽救缺陷的氧化磷酸化（OXPHOS）表型。这些突变还损害了 AFG3L2 相关 mAAA 复合物的蛋白水解和脱位酶活性，与功能丧失一致。与S-OPA1相比，患者成纤维细胞的L-OPA1（605290）水平降低，表明长OPA1的蛋白水解裂解增加和短OPA1的异常积累。尽管 OXPHOS 复合物活性正常，但这与线粒体碎片增加有关。研究结果表明，AFG3L2 功能障碍导致 OPA1 加工不平衡，导致线粒体动力学缺陷，导致视神经萎缩。作者指出，这种机制符合线粒体视神经病变的致病机制范式，其中视网膜神经节细胞容易受到线粒体功能障碍的影响。
