神经、内分泌和胰腺疾病，多系统，婴儿发病 1；IMNEPD1

IMNEPD

有证据表明婴儿期发病的多系统神经、内分泌和胰腺疾病-1（IMNEPD1）是由染色体 17q23 上 PTRH2 基因（608625）纯合突变引起的。

▼ 说明

婴儿发病的多系统神经、内分泌和胰腺疾病-1（IMNEPD1）是一种具有可变表达性的常染色体隐性遗传多系统疾病。核心特征通常包括整体发育迟缓，伴有智力发育受损和言语迟缓、共济失调、感音神经性听力损失和胰腺功能不全。其他特征可能包括周围神经病变、产后小头畸形、面部畸形和小脑萎缩。然而，有些患者可能不会表现出所有特征（Picker-Minh et al., 2016, Sharkia et al., 2017 总结）。

婴儿发病的多系统神经、内分泌和胰腺疾病的遗传异质性

另见 IMNEPD2（619418），由染色体 1p35 上的 YARS1 基因（603623）突变引起。

▼ 临床特征

Hu et al.（2014）报道了 2 名同胞，其父母是土耳其近亲，出生时就首次出现进行性多系统疾病。患者足月出生时生长参数正常，包括正常头围；1 宫内胎动减少。出生时，婴儿被发现有髋关节脱位、肌张力低下、短头畸形、轻度面部畸形伴中面部发育不全、距离过远、外斜视、上唇朱红色薄、拇指位置近端以及手指和脚趾畸形；男孩的阴囊披着披肩。两名患者均出现出生后小头畸形、发育迟缓、发育迟缓、运动里程碑延迟、进行性共济失调、远端肌肉无力伴踝关节挛缩、脱髓鞘性感觉运动神经病和感音神经性耳聋。患者有中度智力障碍，伴有严重的语言表达迟缓和身材矮小。一名患者在 15 岁时就开始坐轮椅。脑成像显示小脑畸形和进行性小脑萎缩。其他特征包括甲状腺功能减退、外分泌胰腺功能不全伴大量脂肪泻、亲脂性维生素缺乏和凝血参数异常。这些异常通过补充胰酶而正常化。一名患者的血糖水平轻度升高，表明胰腺内分泌异常。超声检查显示肝和胰腺纤维化以及肝肿大的证据。

Alazami等（2015）报道了一名近亲结婚的10岁男孩，患有全面性发育迟缓、肌张力减退、听力损失、共济失调、反射低下和马蹄内翻足。没有提及内分泌或胰腺外分泌异常。一位弟兄也受到同样的影响。

Picker-Minh et al.（2016）报道了来自突尼斯和沙特阿拉伯血统的2个无关近亲家庭的5名IMNEPD患者。均携带相同的PTRH2基因纯合错义突变（Q85P；608625.0002）。1例为散发病例，4例为单一亲属。尽管存在一些表型变异，但即使在家庭内部，大多数患者也存在整体发育迟缓，包括智力发育受损、运动迟缓、言语迟缓、感音神经性听力损失和共济失调。大多数人还患有外分泌胰腺功能不全，通常与早期发育迟缓有关。只有 1 名患者（唯一的突尼斯患者）还患有胰腺内分泌功能不全、糖尿病以及肝脏受累、肝肿大和脂肪变性。部分患者面部特征畸形，包括中面部发育不全、上唇朱红薄、外斜视和上睑下垂。其他特征，包括面瘫、远端肌肉萎缩和无力、躯干张力减退、辨距困难、周围脱髓鞘神经病变和小脑萎缩，仅偶尔出现。

Sharkia et al.（2017）报道了 3 名姐妹，她们都是阿拉伯近亲所生，患有 IMNEPD。报告发布时，患者的年龄分别为 17 岁、15 岁和 13 岁。他们患有严重的感觉运动周围神经病变，导致运动发育迟缓、影响上肢和下肢的远端肌肉无力和萎缩、行走困难、高弓足和精细运动技能受损。尽管认知能力正常，但他们还患有感音神经性听力损失和语言表达障碍。其他特征包括轻度小头畸形、近视和轻度青春期延迟。脑成像和代谢筛查均正常。姐妹中没有一人患有共济失调、胰腺功能不全、甲状腺功能减退或肝脏受累。该报告扩大了该疾病的表型谱。

Le et al.（2019）报告了叙利亚近亲父母出生的 3 名兄弟患有 IMNEPD。报告发布时，患者的年龄分别为 27 岁、17 岁和 7 岁。最年长的同胞受影响最严重：他在 1 岁时失去发声，在 14 个月时由于进行性共济失调和肌肉无力而失去孤立行走能力，并在 7 岁时出现全身性和肌阵挛性癫痫发作。其他特征包括手脚挛缩、产后小头畸形、面部畸形、感觉运动轴突和脱髓鞘性多发性神经病以及听力障碍。他的兄弟还表现出整体发育迟缓和智力发育受损，包括语言能力差、小头畸形、躯干和四肢共济失调、肌张力低下以及远端肌肉无力和萎缩。两名年长的同胞患有糖尿病，所有同胞都患有癫痫病。脑部成像显示两名年长同胞的小脑萎缩。两名弟弟妹妹没有听力障碍；报告中没有提及胰腺外分泌功能不全。

Parida 等人（2021）报告了一名智力发育边缘受损的 12 岁女孩，她患有糖尿病。神经传导测试显示脱髓鞘性感觉运动性多发性神经病，脑干诱发反应听力测试显示感音神经性听力损失。脑部核磁共振检查正常。她没有胰腺外分泌功能障碍的临床或实验室特征。

▼ 遗传

Hu等（2014）报道的IMNEPD1在家族中的遗传模式与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Hu 等人（2014）在 2 名土耳其近亲兄弟姐妹中发现了 PTRH2 基因纯合性截短突变（608625.0001），这些兄弟姐妹患有婴儿期发病的多系统神经系统、内分泌和胰腺疾病1。该突变是通过纯合性作图和全外显子组测序相结合发现的，与该家族中的疾病分离。患者细胞在受到压力时表现出细胞活力下降，这可以通过野生型 PTRH2 的表达来挽救。患者细胞还表现出 FAK（PTK2；PTK2；600758）和mTOR（601231）途径，并增加ERK的磷酸化（见610795）。研究结果表明 PTRH2 在有丝分裂后细胞生长和存活中发挥作用。

Alazami et al.（2015）鉴定出PTRH2基因纯合错义突变（Q85P；608625.0002）一名 10 岁男孩，患有全身发育迟缓、肌张力低下、听力损失和共济失调。该患者是 143 个患有各种神经发育障碍的多重近亲家庭中的一员，他们接受了全外显子组测序。未进行 PTRH2 变体的功能研究。

Picker-Minh et al.（2016）在来自突尼斯和沙特阿拉伯血统的 2 个不相关的高度近亲血统的 5 名患者中鉴定了 PTRH2 基因 Q85P 突变的纯合性。其中 1 名患者的成纤维细胞显示 PTRH2 mRNA 水平正常，但蛋白质水平下降。

Sharkia et al.（2017）在阿拉伯近亲亲生的 3 个同胞中鉴定出 PTRH2 基因 Q85P 突变与 IMNEPD1 的纯合性。该突变是通过纯合性作图和外显子组测序的结合发现的，并通过桑格测序证实，与该家族中的疾病分离。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。观察到临床变异性。

Le等人（2019）在叙利亚近亲结婚的3名患有IMNEPD1的同胞中鉴定出PTRH2基因纯合无义突变（W108X；608625.0003）。没有对该变体进行功能研究，也没有对患者细胞进行研究，但预计该变体会导致截短的蛋白质缺乏大部分酶活性位点，从而导致功能丧失。

Parida等人（2021）在一名非近亲结婚的12岁女孩身上发现了IMNEPD1纯合移码突变（c.127dupA；608625.0004）在PTRH2基因中。该突变经全外显子组测序鉴定并经桑格测序证实，在父母中以杂合状态存在。

▼ 基因型/表型相关性

Picker-Minh et al.（2016）、Sharkia et al.（2017）和Le et al.（2019）观察到，具有移码或无义PTRH2突变的患者比具有错义突变Q85P的患者往往具有更严重的表型，这在中东人中很常见。

▼ 动物模型

Kairouz-Wahbe et al.（2008）发现Bit1（Ptrh2）缺失的小鼠出生时是活的，但它们在最初的两周内死于伴有肌肉无力、共济失调和体重下降的跑步综合征。与来自野生型或杂合同窝小鼠的细胞相比，来自 Bit1 缺失胚胎的培养小鼠胚胎成纤维细胞（MEF）对失巢凋亡诱导的细胞死亡具有更强的抵抗力。Bit1 缺失小鼠的 MEF 和组织显示 Erk 磷酸化显着增加。HeLa细胞中BIT1表达的敲低导致ERK激活增加，而部分敲低ERK2则逆转了BIT1敲低导致的失巢凋亡抵抗力的增加。

Hu等人（2014）发现Ptrh2缺失小鼠表现出进行性肌肉无力和消瘦、共济失调、小脑萎缩以及大脑皮层神经元尺寸减小。突变小鼠的胰腺外分泌功能也不足。分子研究表明，整联蛋白介导的信号传导减少，Bcl2（151430）表达减少，Erk 磷酸化增加。