脑白质营养不良，髓鞘形成低下，11；HLD11

4H 脑白质营养不良 3

有证据表明低髓鞘性脑白质营养不良-11（HLD11）是由染色体 6p21 上 POLR1C 基因（610060）纯合或复合杂合突变引起的。

▼ 说明

低髓鞘性脑白质营养不良-11（HLD11）是一种常染色体隐性遗传性神经系统疾病，其特征是精神运动发育迟缓以及与脑成像中髓鞘形成低下相关的其他神经系统特征。一些患者可能有其他非神经系统特征，特别是牙齿异常和可能的低促性腺激素性性腺功能减退症（Thiffault 等人总结，2015）。

有关 HLD 遗传异质性的一般表型描述和讨论，请参阅 312080。

▼ 临床特征

Thiffault等（2015）报告了8名无关的低髓鞘性脑白质营养不良患者。所有患者均存在神经系统异常，包括精神运动发育迟缓、丧失或缺乏孤立行走、认知异常、震颤、共济失调、痉挛和小脑症状。3 人患有近视，3 人患有牙齿异常。6 名患者年龄太小，无法评估促性腺激素功能减退症，2 名患者没有性腺功能减退症。脑部影像学显示所有患者均出现髓鞘形成低下和胼胝体变薄，其中 5 例患者出现小脑萎缩。

Pelletier 等人（2021）描述了 HLD11 患者的内分泌特征。1例患者生长激素（GH；139250）基于生长激素刺激测试。4例有催乳素（PRL；176760）测定的PRL水平中，2例PRL高，2例正常。8例患者中有促甲状腺激素（TSH；176760）水平。见188540）检测水平，1例TSH偏高，7例正常；游离甲状腺素水平低的有 1 人，高的有 1 人，正常的有 6 人。

▼ 遗传

Thiffault et al.（2015）报道的HLD11在家族中的遗传模式与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Thiffault等人（2015）在8例POLR3A（614258）和POLR3B（614366）基因突变阴性的HLD11患者中鉴定出POLR1C基因中的13个纯合或复合杂合突变（参见例如610060.0006-610060.0011） 。前 3 名患者的突变是通过全外显子组测序发现的，并与家族中的疾病分开；通过对 16 名具有相似表型、POLR3A 和 POLR3B 突变呈阴性的个体的 POLR1C 基因直接测序，发现了随后的突变。其中2个突变的体外功能表达研究（N74S；610060.0006 和 N32I；HeLa 细胞中的突变体蛋白（610060.0007）显示，与野生型相比，突变蛋白与 POLR3 的相互作用较差，表明 POLR3 组装中存在选择性缺陷，但不影响 POLR1 组装。免疫荧光和免疫沉淀研究表明，突变的 POLR1C 子单元在细胞质中积累，并且与 POLR3 转录基因的结合减少。相反，突变型和野生型 POLR1C 在与 POLR1 转录基因的结合方面没有差异。研究结果表明，这些突变特异性干扰 POLR3 的组装、核输入和染色质关联。