癌基因JUN-B；JUNB
HGNC 批准基因符号：JUNB
细胞遗传学定位：19p13.13 基因组坐标（GRCh38）：19:12,791,486-12,793,315（来自 NCBI）
▼ 克隆与表达
Nomura等人（1990）通过用JUN（165160）克隆片段筛选人类cDNA文库，克隆了人类JUNB和JUND（165162）cDNA。预测的 JUNB 开放阅读码组编码推导的 347 个氨基酸的蛋白质。
▼ 基因功能
Jacobs-Helber et al.（2002）研究了JUNB在促红细胞生成素（EPO；EPO）中红细胞分化中的作用。133170）依赖性细胞系以及原代小鼠和人红系细胞。他们发现 JUNB 表达的初始 EPO 依赖性诱导不足以诱导分化。JUNB 表达的第二个与 EPO 无关的峰值与红系细胞分化相关，通过红系特异性蛋白表达的增加来测量。
Mathas et al.（2002）发现，在源自经典霍奇金淋巴瘤（236000）和间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）患者的所有细胞系中，AP1组成性激活，并具有强烈的JUN（165160）和JUNB过表达，但在其他淋巴瘤中没有发现类型。AP1 支持霍奇金细胞增殖，但抑制 ALCL 细胞凋亡。Mathas et al.（2002）指出，JUN是通过自动调节过程上调的，而JUNB则受到核因子kappa-B（NFKB；164011）。他们发现AP1和NFKB协同作用并刺激细胞周期调节因子cyclin D2（123833）、原癌基因MET（164860）和淋巴细胞归巢受体CCR7（600242）的表达，这些细胞均在原发性Hodgkin/Reed-Sternberg中强表达（HRS）细胞。
Gau et al.（2004）在c-JUN和JUNB的案例中发现，细胞外刺激通过磷酸化调节E3连接酶的活性来调节蛋白质更新。T细胞刺激后Jun氨基末端激酶（JNK）丝裂原激活蛋白激酶（MAPK）级联的激活通过E3连接酶ITCH（606409）的磷酸化依赖性激活加速了c-JUN和JUNB的降解。Gau et al.（2004）发现该途径调节效应T细胞产生细胞因子。
Chen et al.（2018）利用Usp38（618322）缺陷小鼠发现，Usp38使JunB去泛素化，阻断T细胞受体信号传导中JunB蛋白的转换，从而促进T-helper-2（Th2）细胞因子的产生和Th2细胞的产生。差异化。
▼ 基因结构
在小鼠和人类junB位点的比较中，Phinney等人（1995）发现远端5-prime和3-prime侧翼DNA的9个区域表现出大于72%的序列同一性。超过 50% 的 JUNB 基因座包含在这些侧翼进化保守序列（FECS）中，这可能是实现基因正确转录调控所必需的。仅涉及少数脊椎动物基因的远端侧翼 DNA 的千碱基的比较序列分析表明，FECS 可能作为基因的常见但重要的功能组件出现。如果它们占疾病相关位点内保守序列的很大一部分，那么有害突变可能会经常发生在这些区域，并且用当前的策略无法检测到。
Zenz et al.（2005）发现，重度银屑病皮损皮肤中JunB表达减少，轻度银屑病病灶皮肤中JunB表达中等。
▼ 测绘
Mattei et al.（1990）将小鼠中JUN原癌基因家族的3个成员定位到：JUN到小鼠染色体4，JUNB和JUND（165162）到小鼠染色体8的同一区域。种间杂种的RFLP分析证实了JUNB 和 JUND 的测绘表明它们相距约 7.3 厘米。Mattei等人（1990）使用相同的探针进行原位杂交，表明人类基因位于19p13.2上，该区域参与白血病病例中的染色体易位。Trask et al.(1993)通过荧光原位杂交将JUNB基因定位于19p13.2。
▼ 动物模型
Passegue等人（2001）创建了在骨髓谱系中特异性缺乏JunB表达的转基因小鼠。这些小鼠患上了可移植的骨髓增生性疾病，最终发展为急变期，类似于人类慢性粒细胞白血病。同样，用胚胎干细胞衍生的 JunB -/- 胎儿肝细胞重建的小鼠也出现了骨髓增生性疾病。在这两种情况下，JunB表达的缺失导致粒细胞祖细胞数量增加，这些祖细胞表现出增强的粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GMCSF或CSF2；138960）介导的增殖和延长的生存期，与GMCSF受体-α（CSF2RA；138960）表达水平的变化有关。306250）、抗凋亡蛋白BCL2（151430）和BCLX（600039）、细胞周期调节因子p16INK4A（CDKN2A；600160）和六月。JunB 的异位表达完全恢复了 JunB 缺陷的骨髓细胞的不成熟和过度增殖表型。这些结果确定 JUNB 是骨髓细胞生成的关键转录调节因子和潜在的肿瘤抑制基因。
Passegue et al.（2004）使用与骨髓增殖性疾病相关的 JunB 转基因小鼠模型（Passegue et al., 2001）以及几种条件性失活和过度表达 JunB 的模型研究了正常和白血病造血过程中 JunB 的功能。造血干细胞（HSC）。他们表明 JunB 调节 HSC 的数量。JunB 过度表达降低了长期 HSC 的频率，而 JunB 失活则特异性地增加了长期 HSC 和粒细胞/巨噬细胞祖细胞的数量，导致慢性骨髓增殖性疾病。Passegue et al.（2004）证明，JunB失活必须发生在长期HSC中，而不是在骨髓生成的后期，才能诱导骨髓增殖性疾病，并且只有JunB缺陷的长期HSC才能移植骨髓增殖性疾病。受体小鼠的紊乱。这些结果证明了 JunB 在正常和白血病造血过程中的干细胞特异性作用，并提供了实验证据，证明白血病干细胞可以在骨髓增殖性疾病小鼠模型中处于长期 HSC 发育阶段。
已知 AP1 转录因子的 JUN 和 JUNB 成分具有拮抗功能。Passegue等人（2002）通过敲入策略和转基因互补方法表明，JunB可以替代小鼠发育过程中Jun的缺失。JunB 可以以依赖于基因剂量的方式挽救 Jun-null 小鼠的肝脏和心脏缺陷。JunB恢复Jun/Fos（164810）调控的基因表达，但不恢复Jun/ATF（ATF1）调控的基因表达；123803），从而挽救体内以及体外原代成纤维细胞和胎儿肝母细胞的Jun依赖性缺陷。因此，转录活性较低的JunB有可能取代Jun，表明转录因子AP1表达的空间和时间调节可能比其组分的编码序列更重要。
Zenz等人（2005）设计了JunB和c-Jun的诱导型、条件型、单敲除和双敲除小鼠。突变小鼠和同窝对照小鼠在 8 周龄时接受他莫昔芬治疗。单突变小鼠在缺失后两个月内没有表现出任何皮肤表型。然而，在 JunB/c-Jun 双突变小鼠中，他莫昔芬诱导后 8 至 10 天出现无毛皮肤的改变。经过 18 天的他莫昔芬治疗，100% 的双突变小鼠表现出强烈的表型，鳞状斑块主要影响耳朵、爪子和尾巴，较少影响毛茸茸的背部皮肤。突变小鼠受影响皮肤的组织学显示出牛皮癣的特征，例如表皮强烈增厚，网状脊突出，角化上层增厚（角化过度）和角化不全（角化层有核角质形成细胞）以及表皮下血管化增加。观察到的关节炎病变与银屑病关节炎具有 100% 的外显率。
