耳面颈综合征 2，伴有 T 细胞缺陷；OTFCS2

OFC2

有证据表明伴 T 细胞缺陷的耳面颈综合征 2（OTFCS2）是由染色体 20p11 上的 PAX1 基因（167411）纯合突变引起的。

▼ 说明

伴有 T 细胞缺陷的耳面颈综合征 2（OTFCS2）是一种罕见疾病，其特征为面部异常、杯状低位耳、耳前瘘管、听力损失、鳃缺陷、骨骼异常（包括椎骨缺损、低位锁骨、翼状骨）肩胛骨、斜肩和轻度智力障碍（Pohl et al., 2013 总结）。据报道，患者还表现出胸腺发育改变、T 细胞免疫缺陷和反复感染（有时甚至是致命的感染）（Paganini et al., 2017；山崎等人，2020）。

关于耳面颈综合征遗传异质性的讨论，参见OTFCS1（166780）。

▼ 临床特征

Pohl 等人（2013）研究了一个分离常染色体隐性耳面颈综合征的土耳其近亲大家族，其中 4 名受影响成员来自该家族的 2 个不同分支。所有受影响的个体均表现为杯形耳、双侧混合性听力损失、双侧耳前瘘管、泪道异常、唇裂、下颌后缩、肩部突出和翼状肩胛骨。指标患者是一名运动和心理发育中度延迟的男孩，睫毛长、巩膜蓝色、下斜睑裂、咬合不正和龋齿、手指变细、双侧斜指、第二和第三脚趾双侧皮肤并趾。骨 X 线检查显示下胸椎和腰椎椎体前部扇形，L5/S1 融合缺陷。脑部 MRI 显示脑室周围白质胶质增生和双侧乳突炎。Pohl et al.（2013）指出，所有受影响的家庭成员的临床表现均符合 OTFC 综合征的诊断。

Paganini et al.（2017）报道了摩洛哥近亲夫妇所生的2例远亲新生儿（V:1和V:18），具有耳面颈综合征的特征。两名患者均死于严重联合免疫缺陷（SCID），外耳也有异常，包括小耳、耳前凹陷和中耳异常。其他特征包括颈部短、胸腺发育不全、锁骨异常和肋骨颈狭窄。其中一名婴儿的父亲有双侧耳前凹陷，他指出其他几位家庭成员也有这种情况。家里的另一名婴儿是堂兄弟姐妹所生，也患有双耳畸形，并于 32 天时死于败血症。作者提出 SCID 可能是 OTFCS2 的严重表现。Yamazaki 等人（2020）报告了最初由 Paganini 等人（2017）描述的来自摩洛哥家族的个体 V:1 和 V:18 的免疫学发现，并将它们分别重新命名为 P2 和 P3。两人均患有严重的 T 细胞淋巴细胞减少症。在 P2 期，Yamazaki 等人（2020）观察到对有丝分裂原的增殖反应显着降低，血清 IgE 增加。淋巴结活检显示严重的淋巴耗竭，初级滤泡缺乏生发中心，几乎完全不存在 CD3+ T 细胞，但存在 B 和 NK 细胞以及稀疏的浆细胞，并且 CD68+ 组织细胞和嗜酸性粒细胞数量增加。T-、B+、NK+ SCID 诊断成立。

Patil 等人（2018）报道了一对来自印度的表亲父母所生的兄妹患有耳面颈综合症。该男孩在 2 岁零 10 个月时出现整体发育迟缓、听力障碍和双侧外耳畸形。面部特征包括额头小、睑裂下斜、眼睛间距宽、睫毛长、巩膜蓝色、内眦赘皮、小鼻子、宽嘴、双侧小耳和面部横裂。患者还存在双侧鼻泪管阻塞、短颈、双侧肩胛突出、双侧翼状肩胛、腰颌骨、双侧膝部皮肤凹陷等症状。他患有双侧混合性听力损失。骨骼检查显示锁骨相对较短，外端呈球状，肩胛骨较小，胸腺阴影缺失。CT 扫描显示双侧不透明的小中耳腔，听小骨变形。他的妹妹在 24 天大时也出现了类似的症状；父母后来报告说她死因不明。作者指出，两名同胞均未出现胸腺阴影，提示胸腺发育不全或发育不全，但没有复发性或机会性全身感染史。无法进行与 SCID 相关的调查。

Yamazaki等（2020）报道了一名6岁德国男孩（P1），双侧耳位低，耳小，外耳道狭窄，面部特征畸形，先天性后凸，椎管中度狭窄，颈椎牵引。马尾。他有弥漫性红斑皮疹、淋巴结肿大、血清免疫球蛋白E（IgE）升高和嗜酸性粒细胞增多，并在婴儿期经历过多种感染，包括菌血症、肺炎、蜂窝织炎和艰难梭菌腹泻。胸部 X 光检查显示胸腺阴影不可见。免疫学评估显示T细胞淋巴细胞明显减少。他的CD4+淋巴细胞为98% CD45R0+，未检测到CD4+/CD45RA+/CD31+细胞，T细胞对植物血凝素（PHA）的增殖受损。T 细胞受体切除圈低于检测限，表明缺乏胸腺生成。Yamazaki等人（2020）还研究了沙特阿拉伯的一个近亲血统，其中来自2个同胞的4名儿童（P4至P7）患有低位小畸形耳朵、面部畸形和脊椎异常，以及淋巴结肿大、慢性腹泻、和反复呼吸道感染。其中三名儿童在出生后一年内因感染死亡；P6因家族史在出生时就接受了免疫缺陷筛查，并被诊断为T-、B+、NK+ SCID。幸存的 4 岁沙特女孩（P4）的免疫学分析显示 T 细胞淋巴细胞严重减少，几乎没有 T 细胞向 PHA 增殖。德国男孩和沙特女孩都接受了造血干细胞移植，尽管移植了，但未能纠正 T 细胞免疫缺陷。这位德国男孩正在等待胸腺移植。

▼ 测绘

Pohl等人（2013）在一个分离常染色体隐性OTFC综合征的土耳其大家族中进行了微卫星标记分析和单倍型分析，在染色体20上定义了标记D20S54和D20S477之间的1.5-Mb共享间隔，并包含PAX1基因（167411） ）。

▼ 分子遗传学

Pohl 等人（2013）通过对土耳其一个大的近亲血缘家族的受影响成员进行全外显子测序，孤立出常染色体隐性遗传 OTFC 综合征，鉴定出 PAX1 基因（G166V；G166V；167411.0001）。桑格测序证实，该变异的纯合性随家族中的疾病而分离，并且外显子组变异服务器数据库的 13,000 多个等位基因中未列出该变异。

Paganini et al.（2017）通过全外显子组测序，鉴定出PAX1基因中的纯合无义突变（C368X；167411.0002）在 2 名患有 OFCS2 的远亲摩洛哥婴儿中，他们也患有胸腺发育不全并死于 SCID。桑格测序证实了这一发现。每个同胞的近亲父母都是该突变的杂合子，受影响婴儿的同胞之一也出现了耳前凹陷。

Patil等人（2018）在来自印度的表亲父母所生的2名患有OTFC综合征的同胞中，发现了PAX1基因的纯合移码突变（167411.0003）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在父母中以杂合状态存在。两名同胞似乎都有胸腺发育不全或发育不全，但没有表现出反复感染；无法对 SCID 进行评估。

在一名患有 OFCS 的 6 岁德国男孩（P1）中，胸部 X 光检查无胸腺阴影，并表现出免疫缺陷并伴有明显的 T 细胞淋巴细胞减少，Yamazaki 等人（2020）鉴定了框内缺失的纯合性在PAX1基因（167411.0004）中。他未受影响的父母来自德国同一农村地区，他们是该变异的杂合子。在来自沙特阿拉伯近亲血统的 2 个同胞的 4 名类似受影响的儿童（P4 至 P7）中，作者鉴定了 PAX1 错义突变的纯合性（V147L；167411.0005）。基因集富集分析显示，与对照组相比，患者胸腺上皮祖细胞（TEP）中涉及胸腺发育和 T 细胞定型的各种基因的表达降低，表明多种机制导致与 PAX1 缺陷相关的胸腺缺陷。此外，作者还观察到，与对照组相比，患者 TEP 分化过程中涉及神经嵴、耳朵、软骨、咽部和骨骼发育的基因组中包含的基因存在差异表达。