莱伯先天性黑蒙 2；LCA2
LEBER II 先天性黑蒙
在此条目中使用数字符号（#）是因为有证据表明 Leber 先天性黑蒙-2（LCA2）是由染色体 1p31 上的 RPE65 基因（180069）纯合或复合杂合突变引起的。
该基因突变也会引起色素性视网膜炎（RP20；613794）。
▼ 说明
莱伯先天性黑蒙包括一组早发性儿童视网膜营养不良，其特征是视力丧失、眼球震颤和严重视网膜功能障碍。患者通常在出生时就出现严重视力丧失和摆动性眼球震颤。视网膜电图（ERG）反应通常是不可记录的。其他临床表现可能包括高度远视、光障碍、眼指征、圆锥角膜、白内障和眼底外观变化（Chung 和 Traboulsi 总结，2009 年）。
有关 LCA 遗传异质性的一般描述和讨论，请参阅 204000。
▼ 临床特征
Waardenburg 和 Schappert-Kimmijser（1963）发表了一份家谱，显示 2 位患病父母的所有正常儿童均患有 Leber 先天性黑蒙（LCA）。母亲有 2 个受影响的姐妹，父亲是表兄弟婚姻的产物。圆锥角膜（或球状角膜）是这种情况的常见特征，父母双方均未出现圆锥角膜，但在母亲受影响的姐妹之一中发现了该症状。当然，这种情况不要与莱伯视神经萎缩相混淆。
Chung 和 Traboulsi（2009）指出，LCA2 的特点是婴儿期出现中度视力障碍，到成年中后期发展为完全失明。LCA2 的独特品质之一是，即使早期视力严重受损，视网膜细胞也能相对保存。
Morimura等（1998）总结了区分视网膜色素变性（RP）和LCA的临床标准。RP 是针对在生命的头十年内具有良好中心视力的光感受器变性患者的诊断。LCA 的诊断是针对先天失明或出生后几个月内丧失视力的患者。这两种诊断实体的特点是老年患者视网膜血管变薄，视网膜色素沉着程度不同，所有年龄段的视网膜电图（ERG）均减少或检测不到。Morimura 等人（1998）指出，对于那些在生命最初几年失去有用（动态）视力的视网膜变性患者，没有普遍接受的诊断术语，眼科医生将此类病例视为 LCA 或严重 RP。
Yzer 等人（2003）研究了来自 10 个相关荷兰家庭的 14 名早发性视网膜营养不良患者，这些患者来自居住在荷兰前一座岛屿上的基因隔离人群，此前 Schappert-Kimmijser 等人（1959）报道称， LCA 发生率高。14 名新生儿都没有跟随物体或进行眼神交流，这导致他们的父母怀疑出生后头 3 个月内存在视力障碍。所有人都患有夜盲症，没有人畏光，除了 2 名儿童外，所有儿童都表现出早发性眼球震颤或在 6 岁之前出现眼球震颤。首次检查时观察到视力范围较广，随访时 9 名患者视力保持相对稳定，而 4 名患者视力下降。可以进行色觉测试的7例患者中，色觉严重紊乱并趋于tritan轴（见190900）。10 名患者的视野缺损略有进展，但周边视野保持相对稳定。12名患者在3岁时进行了ERG检查，其中7名未检测到反应（5名在出生后第一年内）；4 名患者的明视反应严重降低，但没有暗视反应，只有 1 名患者同时测量了暗视反应和明视反应。Yzer et al.（2003）指出，这些患者视网膜营养不良的发病年龄提示为 LCA，但包括视力、视野和夜盲症在内的几个特征使他们将表型归类为早发型严重视网膜营养不良。
Al-Khayer 等人（2004）报道了一名 35 岁的 LCA 患者，其原因是 RPE65 基因突变的复合杂合性。她有严重的视力缺陷，在婴儿期就出现夜盲症、眼球震颤以及视杆细胞和视锥细胞视网膜电图缺失。虽然在童年早期，她的双眼视力为 20/60，颜色识别也正常，但到 35 岁时，她的右眼视力下降到 2/200，左眼视力下降到 1/200。
▼ 遗传
Marlhens等（1997）报道的LCA2家族遗传模式与常染色体隐性遗传一致。
▼ 测绘
Yzer等人（2003）对10个患有早发性严重视网膜营养不良的荷兰家族进行了连锁分析，并在8个信息丰富的家族中除了1个受影响的个体之外的所有个体中鉴定了标记D1S2803的\'b\'等位基因的纯合性。对位于 RPE65 基因（180069）近端 3 cM 的标记 D1S2895 的分析也揭示了 8 个信息家族中 5 个家族中 1 个等位基因的纯合性。
▼ 分子遗传学
Marlhens 等人（1997）证明，Leber 先天性黑蒙存在至少 2 种遗传上不同的形式，该疾病不仅可以由视网膜鸟苷酸环化酶（600179）基因突变引起，还可以由RPE65 基因突变。在患有 LCA2 的 2 名同胞中，他们鉴定出 RPE65 基因突变的复合杂合性：分别遗传自母亲和父亲的 1 bp 缺失（180069.0001）和无义突变（180069.0002）。
Yzer等人（2003）在来自9个相关荷兰家庭的13名早发性严重视网膜营养不良患者中，这些患者来自居住在前一个岛屿上的基因隔离人群，分析了RPE65基因并鉴定了错义突变（Y368H; Y368H; 180069.0009）。另一个相关家族的一名患者被发现为Y368H复合杂合子和剪接位点突变（180069.0010）。在测试的 25 名未受影响的同胞中，17 名是 Y368H 突变杂合子，8 名不携带该突变。来自同一隔离荷兰群体的 96 个无关对照中，有 3 个（3.1%）发现了 Y368H 突变。Yzer等人（2003）指出，在对同一基因隔离的荷兰人群的研究中，Schappert-Kimmijser等人（1959）确定了8个家庭的13名LCA患者；Yzer等人（2003）预测，大多数（如果不是全部）这些患者都携带Y368H创始人突变。在来自不同白人群体的 86 名 LCA 患者或来自荷兰的 94 名对照患者中未检测到 Y368H 创建者突变，但对 75 名患有常染色体隐性遗传或孤立性视网膜色素变性的荷兰患者的分析显示，1 名荷兰患者中存在杂合性突变RP 和早发性视力丧失。
Al-Khayer et al.（2004）在一名患有 LCA2 的 35 岁女性中鉴定出 RPE65 基因（180069.0011 和 180069.0012）突变的复合杂合性。
▼ 临床管理
基因治疗
Hauswirth 等人（2008）报告了 3 名患有 LCA2 的年轻人在 RPE65 基因治疗后 90 天的结果，其中 2 名是纯合子，1 名是复合杂合子，其突变此前已报道与 LCA 相关，且很少或没有突变。 RPE65 异构酶活性已通过体外研究得到证实。在每种情况下，视觉功能较差的眼睛都接受载体给药。治疗后视力与基线没有显着差异。所有患者均报告研究眼的视觉敏感性增加，在环境光减弱的条件下尤其明显；暗适应全视野灵敏度测试显示与对照眼相比显着增加（p小于0.001）。Hauswirth et al.（2008）回顾了两项同时进行的 RPE65 基因治疗试验的结果（Bainbridge et al., 2008；Maguire 等人，2008），但指出由于 3 项研究的技术差异，包括载体滴度、暴露于载体的 RPE 面积以及用于控制人 RPE65 cDNA 表达的调控元件，结果很难比较，以及每次试验中基线视觉功能的巨大差异。
Cideciyan 等人（2008）分析了 Hauswirth 等人（2008）报道的 3 例接受 RPE65 基因治疗的 LCA2 患者的视杆和视锥动力学。基于视锥细胞和视杆细胞感光感受器的视力都可以在治疗区域得到证实，视锥细胞的视力提高了 50 倍，视杆细胞的视力提高了 63,000 倍。Cideciyan 等人（2008）注意到 LCA2 中的视力丧失是由于类视黄醇循环的生化阻断和视网膜感光细胞退化共同导致的，因此将光敏感性程度与治疗区域内剩余感光细胞的水平相关联，并发现该干预措施可以克服几乎所有因生化封锁而导致的光敏感性损失。然而，重建的类视黄醇循环并不完全正常：尽管视锥细胞敏感性恢复时间很快，但新处理的视杆的重新敏化动力学非常慢，需要 8 小时或更长时间才能达到完全敏感性，而正常眼睛则不到 1 小时。
Cideciyan 等人（2009）对 Hauswirth 等人（2008）先前研究的 1 名患者进行了随访，该患者在 LCA2 的 RPE65 基因治疗后 12 个月，首次报告了对最低亮度目标的感知，其中发现伴随着对治疗后颞上视网膜的注视的明显转变。进一步检查显示，她两只眼睛的中心凹敏感性相似，但治疗眼睛的颞上区域与未治疗眼睛的可比较区域的视锥盲明显不同。Cideciyan et al.（2009）得出的结论是，注视点的变化是由治疗产生的中央凹外视锥视觉驱动的，与未经治疗的中央凹区域相比，其灵敏度更高，范围更大，这表明“假性中央凹”的缓慢发展和潜在的视觉障碍。成人视觉系统的经验依赖性可塑性。
Maguire等（2009）评估了12名8至44岁的RPE65相关Leber先天性黑蒙患者的视网膜和视觉功能，这些患者在较差的眼睛中接受了1次含有RPE65基因的腺相关病毒（AAV）的视网膜下注射低剂量（1.5 x 10（10）载体基因组）、中剂量（4.8 x 10（10）载体基因组）或高剂量（1.5 x 10（11）载体基因组）最长2年。患者的瞳孔光反应至少增加了 2 个对数单位，并且 8 岁儿童的光敏感性几乎与年龄匹配的正常视力个体相同。儿童的进步最大，他们都获得了动态视力。基因治疗的耐受性良好，所有患者的主观和客观视力测量均显示出持续改善。
▼ 动物模型
Aguirre 等人（1998）描述了瑞典 Briard 犬种的 RPE65 基因中的 4 bp 缺失导致的视网膜营养不良。Narfstrom等人（1989）最初将这种疾病描述为一种类似于人类先天性静止性夜盲症（CSNB）的静止性疾病。这种疾病后来被描述为具有进行性成分，并被称为遗传性视网膜营养不良（Wrigstad 等，1994）。Aguirre 等人（1998）在美国研究了 10 只患有 CSNB 的 Briard 狗。这些狗起源于美国、加拿大和法国。在所有这些狗中鉴定出相同的突变表明存在创始人效应。
