蛋白激酶，cAMP 依赖性，调节性，I 型，α; PRKAR1A

蛋白激酶 A，RI-α 子单元
TISSUE-SPECIFIC 消除器 1; TSE1

此条目中代表的其他实体：

包含 PRKAR1A/RARA 融合基因
包含 PTC2 嵌合癌基因

HGNC 批准的基因符号：PRKAR1A

细胞遗传学定位：17q24.2 基因组坐标（GRCh38）：17:68,413,623-68,551,316（来自 NCBI）

▼ 说明

PRKAR1A 是 I 型蛋白激酶 A（PKA）的重要组成部分，PKA 是哺乳动物 cAMP 信号传导的主要介质。PKA 是由 2 个调节子单元和 2 个催化子单元组成的四聚体。在没有 cAMP 的情况下它没有活性。当 2 个 cAMP 分子与每个调节子单元结合时，就会发生激活，引发可逆构象变化，从而释放活性催化子单元。已鉴定出四种不同的 PKA 调节子单元：RI-α、RI-β（176911）、RII-α（176910）和 RII-β（176912）。cAMP/PKA 信号通路介导的磷酸化参与代谢、细胞增殖、分化和凋亡的调节（Bossis 和 Stratakis 综述，2004）。

▼ 克隆与表达

灭绝是一个操作术语，指组织特异性特征表达的缺乏，通常在通过融合不同细胞类型形成的杂交细胞中观察到。Killary和Fournier（1984）研究了大鼠肝癌细胞与小鼠成纤维细胞融合时肝脏特异性酪氨酸转氨酶（613018）的消退。通过微细胞杂交，他们发现小鼠染色体 11 专门负责灭绝，而同源人类染色体 17 也具有相同的活性。小鼠中的组织特异性 Equincher-1 位点（Tse1）抑制反式基因表达。为了寻找其他 Tse1 反应基因，Lem 等人（1988）在含有染色体 11 或人类染色体 17 的肝癌微细胞杂交体中筛选了肝脏特异性 mRNA 的表达。虽然大多数肝脏基因活性在此类杂交体中不受影响，但磷酸烯醇丙酮酸羧激酶（261650、261680）和酪氨酸转氨酶基因的表达在这些克隆中被协同抑制。这两个基因的灭绝显然是由人类染色体 17 上的单个遗传位点介导的。

Sandberg等人（1987）从人睾丸cDNA文库中克隆了I型cAMP依赖性蛋白激酶A的调节子单元。该cDNA编码推导的381个氨基酸的蛋白质。Northern 印迹分析表明，人睾丸中存在 1.5-kb 和 3.0-kb mRNA 转录物，而人 T 淋巴细胞中存在 3.0-kb mRNA 转录物。

Boshart et al.（1991）鉴定出PKA的调节子单元RI-α是TSE1基因座的产物。证据包括 RI-α mRNA 和 TSE1 遗传活性的一致表达、人类染色体 17 上 2 个基因的高分辨率物理图谱，以及转染的 RI-α cDNA 产生 TSE1 介导的灭绝表型的能力。Jones 等人（1991）孤立确定了 TSE1 和 RI-α 子单元的身份。

▼ 测绘

Catalano et al.（2007）指出PRKAR1A基因定位于染色体17q24。

▼ 基因功能

Amieux 等人（2002）提出的证据表明，由于小鼠 RI-α 同种型的靶向破坏而导致基础 PKA 活性增加，影响原条中的信号传导，导致包括心脏在内的所有中胚层衍生物的产生严重缺陷。相反，RII-α子单元的破坏不会导致任何发育缺陷。

Jia et al.（2004）证明PKA和酪蛋白激酶I（CKI；600505）响应hedgehog（Hh;）调节Smo（601500）细胞表面积累和活性见600725）。阻断果蝇翼盘中的 PKA 或 CKI 活性可防止 Hh 诱导的 Smo 积累并减弱通路活性，而增加 PKA 活性则促进 Smo 积累和通路激活。Jia et al.(2004)表明PKA和CKI在多个位点磷酸化Smo，并且磷酸化缺陷形式的Smo不能在细胞表面积累并且不能转导Hh信号。相反，模拟磷酸化的 Smo 变体表现出组成型细胞表面表达和信号传导活性。此外，Jia et al.（2004）发现Smo细胞表面的表达和活性水平与其磷酸化水平相关。Jia et al.（2004）得出结论，Hh 通过 PKA 和 CKI 诱导 Smo 进行性磷酸化，导致 Smo 细胞表面水平和信号活性升高。

利用免疫荧光和共聚焦显微镜，Durick等人（1998）证明ENIGMA（605903）通过其PDZ结构域定位到细胞外周和一些细胞骨架成分，并且ENIGMA与RET/PTC2共定位。酵母2-杂交分析表明，ENIGMA 通过其 LIM2 结构域以不依赖磷酸化的方式与 RET/PTC2 tyr586 结合，并且这种相互作用以及 SHC1（600560）的结合是 RET/PTC2 促有丝分裂活性所必需的。

张等人（2005）表明，在脂肪细胞中，长期高胰岛素水平会抑制β-肾上腺素能受体（见109630），但不会抑制其他cAMP升高刺激激活PKA。他们使用改进的荧光报告基因和内源性 CREB（123810）的磷酸化来测量这一点。PKA 支架的破坏模拟了胰岛素对 β-肾上腺素能受体信号传导的干扰。张等人（2005）提出，长期高胰岛素水平可能会破坏β-肾上腺素能受体和PKA的紧密结合，从而确定了异源信号转导途径之间串扰的新机制。

Dodge-Kafka et al.（2005）鉴定出一种由肌肉特异性A激酶锚定蛋白（AKAP6）维持的cAMP反应性信号复合物；604691），包括PKA、PDE4D3（600129）和EPAC1（606057）。这些分子间相互作用促进不同的 cAMP 信号通过每个效应蛋白的遗传。锚定的 PKA 刺激 PDE4D3 降低局部 cAMP 浓度，而 AKAP6 相关的 ERK5（602521）激酶模块则抑制 PDE4D3。PDE4D3 还充当转换因子蛋白，招募 EPAC1（小 GTP 酶 RAP1（179520）的交换因子），以实现 ERK5 的 cAMP 依赖性衰减。AKAP6 复合物的药理学和分子操作表明锚定的 ERK5 可以诱导心肌细胞肥大。因此，Dodge-Kafka 等人（2005）得出结论，2 个耦合的 cAMP 依赖性反馈环路在 AKAP6 复合体的背景下进行协调，这表明 AKAP 蛋白对 cAMP 信号传导的局部控制比我们想象的更加复杂。

Chen et al.（2005）结合体外外植体测定、突变分析和将基因导入离体培养的小鼠胚胎中，证明腺苷酸环化酶（参见 103072）通过 PKA 及其靶转录因子 CREB 信号传导是Wnt（见164820）定向生肌基因表达。Wnt 蛋白还可以刺激 CREB 介导的转录，为涉及 PKA 和 CREB 的 Wnt 信号通路提供证据。

Basu et al.（2005）表明激活诱导的胞苷脱氨酶（AID；来自 B 细胞的 605257）在共有 PKA 位点上被磷酸化，并且 PKA 是生理 AID 激酶。Basu et al.（2005）表明来自非淋巴细胞的AID可以被重组PKA功能性磷酸化，从而与复制蛋白A（RPA）相互作用；参见179835）并促进转录双链DNA（dsDNA）底物的脱氨基作用。此外，AID主要PKA磷酸化位点的突变保留了单链DNA（ssDNA）脱氨基活性，但显着降低了RPA依赖性dsDNA脱氨基活性，严重损害了AID在体内实现类别转换重组的能力。Basu et al.（2005）得出结论，PKA 在 B 细胞 AID 活性的后调节中具有关键作用。

Schernthaner-Reiter et al.（2018）发现内源性Aip（605555）与R1-α和C-α（PRKACA；PRKACA；601639）在大鼠催乳素瘤细胞系GH3的细胞质中。分级分析显示所有 3 种蛋白质均定位于 GH3 细胞的细胞质和细胞膜。Aip 分别与 R1-α 和 C-α 相互作用并形成 3 蛋白复合物。Aip 过表达降低了 GH3 细胞中的 PKA 活性。C-α 过表达稳定了 Aip 和 R1-α 蛋白水平，与 PKA 活性无关。Aip 蛋白水平通过泛素/蛋白体途径通过蛋白和降解来调节。Aip 敲低适度增加了 GH3 细胞中的 PKA 活性。进一步分析表明，Aip 通过 Pde4（600126）与 PDE 依赖性 PKA 通路活性发生功能性相互作用。

▼ 生化特征

Kim et al.（2005）以2.0埃的分辨率确定了与调节子单元（RI-α）的缺失突变体结合的cAMP依赖性蛋白激酶催化子单元的晶体结构。该结构定义了一个先前未识别的扩展界面，其中催化子单元的大叶就像一个稳定的支架，其中G螺旋中的tyr247和磷酸化激活环中的trp196作为结合RI-α子单元的锚点。这些残基与 cAMP 竞争 RI-α 中的磷酸盐结合框。与该催化子单元相比，当复合物与 cAMP 结合的 RI-α 进行比较时，RI-α 经历了主要的构象变化。 Kim 等人（2005）得出结论，该复合物提供了抑制 PKA 的分子机制，并表明 cAMP 结合如何导致激活。

▼ 细胞遗传学

甲状腺乳头状癌（见188550）可由RET原癌基因（164761）的酪氨酸激酶结构域与另一个基因的5-prime末端区域融合形成的嵌合癌基因引起。例如，参见 PTC1（601985）。Bongarzone等人（1993）分离并测序了一种涉及TSE1基因的RET致癌重排。核苷酸序列分析表明，转化活性是由RET酪氨酸激酶结构域与PKA的部分RI-α调节子单元融合产生的。作者表示，这是涉及 PKA 基因的致癌活性的第一个例子。由RET和TSE1基因融合形成的嵌合癌基因被称为PTC2。

Catalano et al.（2007）报道了一名患有急性早幼粒细胞白血病（APL）的66岁男性，他被发现具有PRKAR1A/RARA（180240）融合基因，可能是由于RARA插入到PRKAR1A远端，随后3-prime PRKAR1A、5-prime RARA 和任何插入序列的缺失。该融合转录本由 PRKAR1A 外显子 3 的前 100 个碱基与 RARA 外显子 3 的 5 引物末端的隐式剪接产生，并预测为 495 个氨基酸的融合蛋白。涉及的 RARA C 末端是 APL 中所有 RARA 重排所共享的末端。患者对化疗反应良好，11 个月时疾病完全缓解。Catalano et al.（2007）推测R1-α二聚化结构域与RARA的融合可能参与了PKA的失调。

▼ 分子遗传学

Carney 复合体（参见 CNC1, 160980）是一种多发性肿瘤综合征，其特征为点状皮肤色素沉着、心脏和其他粘液瘤、内分泌肿瘤和砂粒状黑色素神经鞘瘤。由于其与 McCune-Albright 综合征（MAS；174800）和其他特征，例如对内分泌信号的矛盾反应，涉及环核苷酸依赖性信号传导的基因被认为是卡尼复合体中突变位点的候选位点（DeMarco et al., 1996）。Kirschner et al.（2000）在定位到17q的Carney复合体家族的肿瘤组织中，检测到PRKAR1A基因附近的杂合性丢失（LOH），包括其5-prime区域内的多态性位点。在 3 个不相关亲属的受影响成员中，他们发现了 PRKAR1A 基因（188830.0001）的种系突变。对其他病例的分析表明，1个散发性卡尼复合体家族存在相同的突变，而其他3个家族则存在不同的突变，其中1个家族为孤立性遗传性心脏粘液瘤（188830.0002-188830.0004）。对Carney复合体肿瘤中蛋白激酶A（PKA）活性的分析表明，与非Carney复合体肿瘤相比，基础活性降低，但cAMP刺激的活性增加。Kirschner 等人（2000）得出结论，PRKAR1A（一种明显的肿瘤抑制基因）的种系突变是导致部分患有该疾病的患者出现卡尼复合体表型的原因。

Casey等人（2000）孤立地从人类基因组计划数据库的检索中注意到PRKAR1A基因包含在17q上的Carney复合基因座的最小间隔内。此外，他们指出，人类基因组 BAC 克隆包含与 PRKAR1A 和匿名标记相对应的序列，该匿名标记在他们研究的家族中未表现出与卡尼复合体基因的重组。因此，PRKAR1A 染色体位置、PKA 在信号转导和细胞生长中的已知作用以及 R1-α 子单元普遍存在的表达模式都表明该基因是卡尼复合体的候选基因。在3个不相关家族的受影响成员中，他们表现出PRKAR1A移码突变，导致R1-α（188830.0005-188830.0007）的单倍体不足。

Kirschner等（2000）鉴定了PRKAR1A基因组结构，对34个CNC家系和20例散发性疾病患者进行了突变筛查，证实了CNC的遗传异质性。总共，54 个亲属中的 22 个（41%）发现了 15 个不同的 PRKAR1A 突变。在 14 个突变中，序列变化预计会导致终止密码子过早出现；其中一个改变了起始 ATG 密码子。由于无义介导的 mRNA 衰减（NMD），含有过早终止密码子的突变 mRNA 不稳定。因此，这些细胞中不存在预测的截短 PRKAR1A 蛋白产物。作者得出结论，17q 上的所有 CNC 等位基因都是 PRKAR1A 的功能无效突变。6 个家族对应到 2p16 的 CNC2 位点（605244）。

Groussin et al.（2002）研究了11个患有原发性色素结节性肾上腺皮质疾病或卡尼复合体的新亲属，发现其中9个有PRKAR1A基因缺陷（包括7个新的失活突变），其中大部分导致无义mRNA，因此被在患者细胞中不表达。然而，在1个亲属中，剪接位点突变ivs6+1G-T（188830.0011）导致外显子6跳跃并表达较短的PRKAR1A蛋白。该突变蛋白存在于患者的白细胞和肿瘤中，体外研究表明突变的PRKAR1A在核水平激活cAMP依赖性PKA信号传导。作者表示，这是首次证明 PRKAR1A 失活突变在蛋白质水平上表达，并导致卡尼复合体患者的 PKA 通路受到刺激。除了该家族的大多数肿瘤中 PRKAR1A 基因座缺乏等位基因缺失外，这些数据表明 PRKAR1A 功能的改变（不仅仅是其完全缺失）足以增强 PKA 活性，导致卡尼患者组织中的肿瘤发生复杂的。

Robinson-White 等人（2003）确定，在携带 PRKAR1A 突变的细胞中，基线时和 cAMP 刺激后的 PKA 活性均增强。定量信息分析表明，主要表达的PKA子单元为I型（RI-α和RI-β），但突变细胞中RI-α减少。细胞和通路特异性刺激剂溶血磷脂酸（LPA）对 ERK1/2（601795, 176948）磷酸化的免疫印迹分析表明，该通路以时间和浓度依赖性方式被激活，但被特定抑制剂阻止。突变细胞的生长速度更快；毛喉素和异丙肾上腺素在正常细胞中抑制 LPA 诱导的 ERK1/2 磷酸化，但在突变细胞中则不然。Forskolin 在正常细胞中抑制 LPA 诱导的细胞增殖和代谢，但在突变细胞中刺激这些参数。这些数据也在携带最常见 PRKAR1A 突变 578delTG（188830.0001）的垂体肿瘤细胞系中得到复制，以及突变 PRKAR1A 的体外构建体，该突变体被证明会导致 PKA 介导的磷酸化增强。Robinson-White et al.（2003）得出结论，CNC细胞中的PKA活性增加，并且毛喉素或异丙肾上腺素的刺激增加了LPA诱导的ERK1/2磷酸化、细胞代谢和增殖。他们推测，CNC 细胞中 PKA 介导的 MAPK 通路抑制作用的逆转可能有助于这种情况下的肿瘤发生。

Robinson-White et al.（2006）研究了PKA及其子单元和ERK1/2及其分子伴侣在肾上腺皮质组织中PRKAR1A突变存在时如何变化。PRKAR1A 突变导致 cAMP 刺激的总激酶活性增加，这可能是由于 RI-α 下调而导致其他 PKA 子单元上调的结果，如在人类淋巴细胞和小鼠动物模型中所见。作者得出的结论是，这些与 MAPK 活性增强相关的变化可能在一定程度上导致了导致原发性色素结节性肾上腺皮质疾病的增殖信号。

Veugelers等（2004）对51名具有卡尼复合体的无关先证者进行PRKAR1A基因突变分析，发现33名（65%）先证者发生突变。除1个错义突变（188830.0013）外，所有突变均导致PRKAR1A单倍体不足。

Greene et al.（2008）鉴定了 7 个致病性 PRKAR1A 突变（参见例如 188830.0013），这些突变导致表达突变蛋白，而不是导致随后 NMD 的过早终止密码子。体外功能表达研究表明，突变蛋白均导致 PKA 活性增加，这很可能是由于突变 PRKAR1A 与 cAMP 和/或催化子单元的结合减少所致。研究结果表明，改变的 PRKAR1A 活性（不仅仅是单倍体不足）足以增加 PKA 活性，这可能导致肿瘤发生。

系统性红斑狼疮（SLE；152700）是一种自身免疫性疾病，其特征是免疫效应细胞的多种功能障碍，包括增殖和细胞毒性。在 SLE 患者的 T 细胞中，由于 α 和 β 调节子单元的表达减少，1 型蛋白激酶 A 同工酶的活性大大降低。Laxminarayana等（2002）克隆并测序了PRKAR1A的cDNA和相应编码区的基因组DNA，以检测8例SLE患者和6名健康对照者的序列变化。各种转录本突变，包括缺失、转换和颠换，其频率比对照 T 细胞高 7.5 倍。相比之下，没有发现基因组突变。因为转录编辑是由作用于RNA的腺苷脱氨酶（ADAR；146920），他们定量了 SLE 和对照细胞中 ADAR1 转录本的表达，发现 SLE 细胞中 ADAR1 mRNA 含量比对照 T 细胞高 3.5 倍。

3例无血缘关系的激素抵抗性肢端骨质疏松症患者（ACRDYS1; Linglart et al.（2011）在PRKAR1A基因（R368X；101800）中发现了一个从头截断突变（R368X；188830.0015）。该突变导致蛋白激酶 A 对 cAMP 的敏感性降低，导致多种激素抵抗和骨骼异常。

▼ 动物模型

因为他们在 51 个（65%）不相关的卡尼复合体先证者中的 33 个中发现了 PRKAR1A 基因的 24 个突变，除了 1 个之外，所有突变都导致单倍体不足，Veugelers 等人（2004）研究了小鼠中 Prkar1a 单倍体不足的后果。尽管他们没有在 Prkar1a +/- 小鼠中观察到心脏粘液瘤或色素沉着改变，但他们确实观察到了一些与卡尼复合体相似的表型，包括心率变异性的改变。此外，Prkar1a +/- 小鼠表现出明显的心外肿瘤发生倾向。他们患上了肉瘤和肝细胞癌。肉瘤经常与粘液瘤分化相关。来自 Prkar1a +/- 小鼠的肿瘤没有表现出 Prkar1a 杂合性丢失。Veugelers et al.（2004）的结论是，虽然PRKAR1A单倍体不足确实容易导致肿瘤发生，但肿瘤的形成需要不同的次生遗传事件。

Griffin et al.（2004）创建了一个携带 Prkar1a 反义转基因的转基因小鼠模型，导致蛋白质水平下降约 50%，类似于单倍剂量不足。转基因小鼠出现甲状腺滤泡增生和腺瘤、肾上腺皮质增生、高皮质酮血症、迟发性体重增加、内脏肥胖和间叶性肿瘤。甲状腺和肾上腺皮质肿瘤显示 Prkar1a 基因座杂合性丢失。Griffin等人（2004）提出，转基因小鼠表现出在卡尼复合体患者中观察到的几个发现，支持PRKAR1A作为肿瘤抑制基因的作用。

Almeida 等人（2010）研究了在 Rb1 +/-（614041）或 Trp53 +/-（191170）背景下饲养的 Prkar1a +/- 小鼠，或用两步皮肤癌发生方案治疗的情况。Prkar1a +/- Trp53 +/- 小鼠比 Trp53 +/- 小鼠产生更多肉瘤（p 小于 0.05），Prkar1a +/- Rb1 +/- 小鼠比 Rb1 +/- 小鼠生长更多（且更大）的垂体和甲状腺肿瘤老鼠。与单杂合小鼠相比，所有双杂合小鼠的寿命均显着缩短。Prkar1a +/- 小鼠也比野生型动物出现更多的乳头状瘤。对所有 3 个模型产生的肿瘤进行全基因组转录组分析，发现 Wnt 信号传导是异常 cAMP 信号传导以及细胞周期异常激活的主要途径。siRNA 下调 Ctnnb1（116806）、E2f1（189971）或 Cdk4（123829）可抑制携带 PRKAR1A 失活突变的人肾上腺细胞和 Prkar1a +/- 小鼠胚胎成纤维细胞的增殖，并将两种细胞系阻滞在 G0/G1 期细胞周期。Almeida等（2010）认为Prkar1a单倍体不足是一种相对较弱的致瘤信号，可以与其他抑癌基因缺陷或化学物质协同作用诱发肿瘤，主要通过Wnt信号激活和细胞周期失调来诱导肿瘤。

▼ 等位基因变异体（18个选例）：

.0001 卡尼复合体，1 型

PRKAR1A，2-BP DEL，578TG

2个无血缘关系家庭的受影响成员有卡尼情结（CNC1；160980），Kirschner et al.（2000）在PRKAR1A基因的外显子4B中发现了一个杂合的2-bp缺失（578delTG），导致cAMP结合域之前的蛋白质发生移码和提前终止。这些家族在致病等位基因上不具有相同的染色体 17 单倍型。在第三个家庭和一个散发病例中也发现了 2-bp 缺失。

.0002 卡尼复合体，1 型

PRKAR1A，889GG-CT

在患有卡尼情结的家庭受影响成员中（CNC1; Kirschner 等人（2000）在 PRKAR1A 基因的外显子 8 中发现了一个杂合的 889GG-CT 变化（160980），导致 204 号残基后过早终止，并在第二个 cAMP 结合域截断 N 末端。

.0003 卡尼复合体，1 型

PRKAR1A、IVS8DS、AG、+3

在患有卡尼情结的家庭受影响成员中（CNC1; 160980），Kirschner et al.（2000）在PRKAR1A基因内含子8的+3位置发现了一个杂合的A到G的转变，可能导致了蛋白质产物剪接的缺陷。

.0004 心内粘液瘤

PRKAR1A、4-BP DEL、617TTAT

在受影响的家庭成员中分离出心脏粘液瘤（255960）并且没有卡尼复合体的其他特征（CNC1；160980），最初由 Liebler 等人（1976）报道，Kirschner 等人（2000）在 PRKAR1A 基因的外显子 5 中发现了一个杂合的 4-bp 缺失，617TTAT。该缺失导致残基 204 后出现移码，并在 26 个错义残基后出现终止密码子。该突变将消除第二个 cAMP 结合域。

.0005 卡尼复合体，1 型

PRKAR1A，1-BP DEL，710G

在患有卡尼情结的家庭受影响成员中（CNC1; 160980），Casey等人（2000）证明PRKAR1A基因的第710位核苷酸（蛋白质的gly208）处有1个bp的缺失（G），随后发生移码并在13个密码子后过早终止。

.0006 卡尼复合体，1 型

PRKAR1A、2-BP DEL、845TC

In affected members of a family with Carney complex（CNC1; 160980）, Casey et al.（2000） found a 2-bp deletion（TC） of nucleotides 845-846 at val253 of the PRKAR1A gene, with a consequent frameshift and a premature stop 15 codons later.

.0007 卡尼复合体，1 型

PRKAR1A、2-BP DEL、576TG

在患有卡尼情结的家庭受影响成员中（CNC1; 160980），Casey et al.（2000）发现PRKAR1A基因thr163处核苷酸576-577的2-bp缺失（TG），导致移码和6个密码子后过早终止。

.0008 卡尼复合体，1 型

PRKAR1A, 88AG

在患有卡尼情结的家庭受影响成员中（CNC1; 160980），Kirschner et al.（2000）在PRKAR1A基因的第88位核苷酸处发现了A到G的转变，废除了外显子2中的ATG起始密码子。

.0009 色素结节性肾上腺皮质疾病，原发性，1

PRKAR1A、102G-A

Groussin et al.（2002）研究了散发性和孤立性原发性色素结节性肾上腺皮质疾病（PPNAD1；PPNAD1；610489）通过对5名患者的PRKAR1A基因进行测序。在所有 5 名患者中均发现了不同的失活种系突变。在一名患有非促肾上腺皮质激素依赖性库欣综合征的 18 岁非洲裔女性中，她的右肾上腺出现一个 2.5 厘米的大结节，类似于肾上腺腺瘤，作者在 PRKAR1A 基因中发现了 2 个突变。其中之一是外显子 1B、102G-A 剪接供体位点的种系点突变，导致部分外显子跳跃。预计异常短的 mRNA 会阻碍转录为 PRKAR1A 蛋白。第二个突变是外显子4B（-17至-2）受体剪接位点的16bp缺失，仅在右肾上腺大结节中发现。Groussin et al.（2002）得出结论，PRKAR1A 的失活种系突变在散发和孤立的 PPNAD 病例中很常见。野生型等位基因可以通过体细胞突变而失活，这与该基因是肿瘤抑制基因的假设一致。

.0010 色素结节性肾上腺皮质疾病，原发性，1

PRKAR1A，16-BP DEL

参见 188830.0009 和 Groussin 等人（2002）。

.0011 卡尼复合体，1 型

PRKAR1A、IVS6DS、GT、+1

有着卡尼情结的母子（CNC1; 160980），Groussin 等人（2002）证明了 PRKAR1A 基因剪接位点突变 IVS6+1G-T 的杂合性，导致外显子 6 跳跃并表达较短的 PRKAR1A 蛋白。母亲患有严重的疾病，死于胰腺腺癌并伴有迅速发展的肝转移。她患有雀斑、心脏粘液瘤、原发性色素结节性肾上腺皮质疾病、毒性多结节性甲状腺肿和卵巢囊肿。该突变蛋白存在于患者的白细胞和肿瘤中，体外研究表明它在核水平上激活了PKA信号传导。除了该家族的大多数肿瘤中 PRKAR1A 基因座缺乏等位基因缺失外，这些数据表明 PRKAR1A 功能的改变（不仅仅是其完全缺失）足以增强 PKA 活性，从而导致肿瘤发生。

.0012 肾上腺皮质肿瘤，体细胞

PRKAR1A、IVS9AS、GA、-1

Bertherat等（2003）在3例散发性肾上腺皮质肿瘤中发现了PRKAR1A基因的体细胞突变，其中1例为剪接突变（IVS9AS-1G-A）。所有 3 个突变都预测该蛋白质的提前终止。PRKAR1A 的体细胞改变以前仅在甲状腺肿瘤中被描述过（Sandrini et al., 2002）。

.0013 卡尼复合体，1 型

PRKAR1A、ARG74CYS

在一个患有卡尼情结的英国家庭中受影响的成员中（CNC1; 160980），Veugelers et al.（2004）在PRKAR1A基因中发现了一个307C-T转变，导致arg74到cys（R74C）的取代。该突变并未导致单倍体不足，先证者的淋巴细胞中 R1-α 蛋白水平没有变化。受影响个体的表型是典型的卡尼综合征，包括点状色素沉着、心脏粘液瘤、甲状腺腺瘤、乳房粘液纤维瘤和肺动脉狭窄。一名受影响的成员患有先天性单侧耳聋。

通过体外功能表达研究，Greene等（2008）发现R74C突变蛋白被表达并导致PKA活性增加，这很可能是由于突变型PRKAR1A与cAMP和/或催化子单元的结合减少所致。R74C 取代位于蛋白质的接头区域。研究结果表明，改变的 PRKAR1A 活性（不仅仅是单倍体不足）足以增加 PKA 活性，这可能导致肿瘤发生。

.0014 色素结节性肾上腺皮质疾病，原发性，1

卡尼综合体（含）

PRKAR1A、IVS6、6-BP DEL

12个无血缘关系的亲属因原发性色素结节性肾上腺皮质疾病而转诊至库欣综合征（PPNAD1；Groussin et al.（2006）报道了 PRKAR1A 基因内含子 6 中从 -7 位到 -2 位延伸的 6 bp 多嘧啶束缺失。其中九名患者没有家族史；2、有孤立性PPNAD家族史。仅1例患者符合Carney综合征标准（CNC1；160980）。一些携带相同突变的亲属没有出现卡尼复合体或 PPNAD 的表现，表明这种 PRKAR1A 缺陷的外显率较低。Groussin 等人（2002）最初在 5 名 PPNAD 患者中的 1 名中描述了这种突变。

.0015 具有激素抵抗的肢端发育不全 1

PRKAR1A、ARG368TER

3例无血缘关系的患有激素抵抗的acrodysostosis-1患者（ACRDYS1; 101800），Linglart et al.（2011）在 PRKAR1A 基因的外显子 11 中发现了一个从头杂合的 1101C-T 转变，导致 arg368 到 ter（R368X）的取代，预计会导致 cAMP 结合域的缺失B. 200 个对照样本中未发现突变。与对照组相比，患者细胞的蛋白激酶 A 活性降低。体外功能表达研究表明，与野生型相比，突变蛋白降低了 cAMP 诱导的蛋白激酶 A 激活。生物发光研究表明，突变型调节 PRKAR1A 子单元能够结合蛋白激酶 A 催化子单元，但对 cAMP 引起的解离不敏感。最后，3 维模型表明 R368X 突变将导致结构域 B 口袋异常，从而阻止 cAMP 的高亲和力结合。Linglart et al.（2011）得出结论，这是一种功能获得性突变，降低了蛋白激酶A对cAMP的敏感性。3例患者身材矮小，周围骨发育不全，鼻上颌骨发育不全，严重短指，骨骺点画，骨龄提前。血清甲状旁腺激素明显升高，但血钙正常。所有患者都有多种激素抵抗的证据，包括促甲状腺激素、降钙素、生长激素释放激素和促性腺激素。Linglart 等人（2011）指出，突变导致蛋白激酶 A 活性受损，而不是完全缺失，这可能导致激素抵抗程度的变化，具体取决于替代蛋白激酶 A 亚型的细胞特异性表达。

Michot 等人（2012）在 4 名无关的具有激素抵抗的肢端骨质疏松症患者中发现了杂合的从头 R368X 突变。患者儿童时期身材矮小，短指严重，跖骨、掌骨、指骨短，骨骺呈圆锥形。只有 2 人患有轻度面部骨发育不全，且智力均正常。所有患者都有激素抵抗的证据，伴有 PTH 和 TSH 升高以及临床甲状腺功能减退症。

.0016 具有激素抵抗的肢端发育不全 1

PRKAR1A、TYR373HIS

Michot et al.(2012)在一名患有激素抵抗的acrodysostosis-1的22岁女性中（101800），在PRKAR1A基因中发现了一个从头杂合的1117T-C转换，导致tyr373到his（Y373H））催化结构域中高度保守残基的取代。在 200 个对照中未发现该突变，预计 PolyPhen 会造成损害。胎儿宫内发育迟缓，身材矮小，严重短指，跖骨、掌骨、指骨较短，骨骺呈圆锥形。有证据表明存在多种激素抵抗，包括 PTH 和 TSH 升高以及临床甲状腺功能减退症。她没有面部骨发育不全或智力障碍。

.0017 无激素抵抗的肢端发育不良 1

PRKAR1A、ARG335PRO

Lee等人（2012）在一名患有acrodysostosis-1（101800）的患者中，在PRKAR1A基因的外显子11中发现了从头杂合的1004G-C颠换，导致在高度保守的 cAMP 结合域 B。该突变通过外显子组测序进行鉴定，并通过 Sanger 测序进行确认。Lee et al.（2012）认为该突变会导致cAMP结合减少、PKA激活减少以及下游信号传导减少。患者有轻度身材矮小、手小、面中部发育不全、腰椎管狭窄和轻度发育障碍。没有内分泌功能障碍的证据。

.0018 具有激素抗性的肢端发育不全 1

PRKAR1A、ILE327THR

Lee等人（2012）在一名患有acrodysostosis-1（101800）的患者中，在PRKAR1A基因的外显子11中发现了一个从头杂合的980T-C转换，导致高度的ile327到thr（I327T）替换。保守的 cAMP 结合域 B。该突变通过外显子组测序进行鉴定，并通过 Sanger 测序进行确认。Lee et al.（2012）认为该突变会导致cAMP结合减少、PKA激活减少以及下游信号传导减少。Graham等（2001）先前报道的该患者（病例1）有轻度身材矮小、手小、中面部发育不全、腰椎管狭窄和轻度发育障碍。他患有先天性甲状腺功能减退症、单侧睾丸未降和中度混合性听力损失。其他特征包括右位心、卡塔格纳综合征（244400）和多种骨科问题。