细胞色素 P450，亚家族 I，多肽 1；CYP1B1

P4501B1

HGNC 批准的基因符号：CYP1B1

细胞遗传学定位：2p22.2 基因组坐标（GRCh38）：2:38,067,509-38,076,151（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

Sutter等人（1994）报道了从人角质形成细胞系中分离并初步鉴定了对应于2,3,7,8-四氯二苯并-对二恶英（TCDD）响应的cDNA克隆的完整5.1-kb cDNA。预测的543个氨基酸的CYP1B1蛋白被鉴定为细胞色素P450的一个新基因亚家族P4501B1（CYP1B1）。基因组 DNA 的 Southern 印迹分析表明，人类 CYP1B 亚家族可能只包含这个单一基因。对从正常人表皮角质形成细胞原代培养物中分离的 RNA 进行的 Northern 印迹分析显示，用 TCDD 处理 24 小时后，CYP1B1 mRNA 水平增加了约 100 倍。在 15 个不同的人体组织样本中检测到低水平的组成型 CYP1B1 mRNA。Sutter et al.（1994）的研究结果表明，CYP1B1在许多正常人体组织中表达。

Tang等（1996）确定人类CYP1B1与细胞色素P450超家族中最密切相关的2个成员CYP1A1（108330）和CYP1A2（124060）在外显子数量（3 vs 7）和染色体位置上存在差异。染色体 2 与染色体 15）。鉴定出单个转录起始位点。根据核苷酸序列分析，CYP1B1 基因在启动子区域缺乏共有 TATA 框，并包含 9 个 TCDD 响应增强子核心结合基序，位于转录起始位点 5 引物区的一对 2.5 kb 基因组片段内。

▼ 基因结构

Tang等（1996）确定CYP1B1基因含有3个外显子。假定的 ORF 从第二个外显子开始，长度为 1,629 bp。

Stoilov等（1997）通过对CYP1B1基因的内含子/外显子连接的测定，确定其包含3个外显子和2个内含子。该基因的完整编码序列包含在外显子2和3中。该基因组结构与Tang等人（1996）报道的一致。

▼ 测绘

通过对2个人类/啮齿类体细胞杂交组的分析，Sutter et al.（1994）将CYP1B1基因定位到染色体2。Tang et al.（1996）通过原位荧光将CYP1B1基因定位到染色体2p22-p21。杂交。

▼ 基因功能

TCDD（2,3,7,8-四氯二苯并-对二恶英）或二恶英是一大类卤代芳香烃的原型，是广泛存在且持久的化学污染物。Sutter et al.（1994）指出，二恶英会产生广谱的毒性反应，是啮齿类动物的强效致癌物和促肿瘤剂。在人类中，皮肤似乎是最常见的靶器官，这种异常统称为氯痤疮。氯痤疮的特征是形成毛囊角蛋白囊肿，可能伴有毛囊间表皮增厚和角化过度。二恶英的生物效应是通过其与二恶英受体（126110）的高亲和力和可饱和结合来介导的。该受体是一类独特的螺旋-环-螺旋转录因子的成员。根据细胞色素 P450A1（CYP1A1）的特征，二恶英诱导基因的转录激活是通过配体占据的二恶英受体与二恶英响应增强子内的特定 DNA 识别序列（位于 mRNA 起始位点上游）的结合来实现的。Sutter et al.（1994）指出，CYP1B1属于单体混合功能单加氧酶的多基因细胞色素P450超家族，通过将1个大气氧原子插入底物分子中，负责多种结构多样底物的第一相代谢，从而产生新的官能团（例如-OH、-NH2、-COOH）。

Rentas等（2016）发现RNA结合蛋白MSI2（607897）在原始人脐带血造血干细胞（HSC）中表达上调，并随着HSC分化而下调。HSC 中 MSI2 的过度表达显着促进自我更新表型，而 MSI2 的敲低则降低 HSC 的自我更新。MSI2-mRNA相互作用的整体分析表明，MSI2抑制转录因子芳基烃受体（AHR；600253）和AHR靶点，特别是CYP1B1，它促进HSC分化。CYP1B1的药理抑制作用模仿了MSI2促进脐带血HSC自我更新的作用，激动剂诱导的AHR活性恢复降低了MSI2过表达对自我更新的影响。MSI2 蛋白-RNA 相互作用的交联免疫沉淀，随后进行测序和基序分析，在 MSI2 结合位点内鉴定出共有五聚体（U/G）UAGU。该基序存在于 MSI2 靶 mRNA 的所有区域（包括编码区）中，但主要对应到 3 素 UTR。使用 2 个假定的 MSI2 靶标 CYP1B1 和 HSP90（HSP90AA1；HSP90AA1；140571），也是AHR通路的一个组成部分，证实MSI2通过UAG基序直接下调目标mRNA的转录水平。Rentas et al.（2016）得出结论，MSI2促进HSC自我更新能力主要是由于抑制AHR-CYP1B1通路。

▼ 分子遗传学

原发性先天性青光眼和青少年或成人发病的原发性开角型青光眼

在对染色体2p21关键区域中鉴定出的候选基因的研究中，该区域是原发性先天性青光眼的主要基因（GLC3A；Stoilov et al.（1997）通过连锁研究绘制了图谱（231300），然后筛选了CYP1B1基因编码序列的变化，发现了3种不同的截短突变：1个近亲家族和1个非近亲家族中发现了13-bp缺失（601771.0001） ; 在另外2个近亲家族中观察到单个胞嘧啶插入（601771.0002）；在另一个近亲家庭中发现了一个大的缺失。此外，还发现 CYP1B1 编码序列第 1640 位核苷酸处的 G 到 C 颠换导致 val432 到 leu 氨基酸取代。这一变化创建了一个 EcoR57 限制性位点，从而提供了一种快速筛选方法。在 70 名正常个体中，51.4% 的人发现 val432 变为 leu 的杂合性。这种氨基酸变化并不发生在 CYP1B1 代表保守序列的部分，并且缬氨酸和亮氨酸都是中性和疏水性的。它们的脂肪族侧基非常相似，区别在于单个 -CH2 基团。因此，这种变化似乎代表了一种常见的氨基酸多态性，与原发性先天性青光眼表型无关。

Stoilov 等人（1997）将 CYP1B1 鉴定为影响原发性先天性青光眼的基因，这是细胞色素 P450 超家族成员突变导致原发性发育缺陷的第一个例子。然而，这一发现并不出人意料，因为之前已经假设了这个超家族成员与生长和分化过程之间的联系。他们推测 CYP1B1 参与了一种迄今未知的生物活性分子的代谢，该分子参与了眼睛的发育。Stoilov 等人（1997）证明，在这些家族的受影响受试者中产生了稳定的蛋白质产物，并且他们描述的 3 个突变预计会导致 C 末端缺少 189 至 254 个氨基酸的产物。该片段含有所有已知细胞色素 P450 氨基酸序列的不变半胱氨酸；在 CYP1B1 中，它是 cys470。Schwartzman等人（1987）指出细胞色素-P450依赖性花生四烯酸代谢物可抑制角膜中的Na+,K+-ATP酶，从而调节角膜透明度和房水分泌。这一发现与角膜混浊和眼压升高是一致的，这是原发性先天性青光眼的两个主要诊断标准。

Stoilov等人（1998）对22个原发性先天性青光眼（PCG）家系和100个随机选择的正常个体的CYP1B1基因翻译区进行了全面的序列分析。他们鉴定出 16 个突变（例如，601771.0003-601771.0005）和 6 个多态性，说明了广泛的等位基因异质性。通过建立 CYP1B1 保守 C 端一半的 3 维同源模型来评估受这些变化影响的位置。这些突变可能通过影响决定 P450 分子正确折叠和血红素结合能力的铰链区和/或保守核心结构（CCS）来干扰血红素掺入。相比之下，所有多态性位点都保守性较差，并且位于 CCS 之外。Northern 杂交分析显示 CYP1B1 在前葡萄膜中强烈表达，其参与房水的分泌和流​​出设施的调节，这些过程可能导致 PCG 特征性眼内压升高。这 22 个 PCG 家庭分别来自土耳其、美国、加拿大和英国。侵袭性青光眼的发病年龄为 0 至 3 岁。

Bejjani等人（1998）在25个染色体2p21原发性先天性青光眼家系中，对CYP1B1的编码外显子进行了测序，并鉴定了3个错义突变的纯合性或复合杂合性（G61E, 601771.0003；R469W，601771.0006；和D374N，601771.0007），与表型分离在24个家族中。一些轻度受影响亲属的其他临床和分子数据显示，该人群中 PCG 的表达存在差异。因此，遗传和环境事件必须改变 CYP1B1 突变对眼睛发育的影响。在沙特人群中发现的少量 PCG 突变使得新生儿和人群筛查成为有吸引力的公共卫生措施。

Bejjani 等人（2000）继报道了 24 个沙特家族中分离 PCG 的 3 个不同的 CYP1B1 突变后，分析了另外 37 个家族，并证实了不完全外显率的初步发现。还通过对所有 CYP1B1 编码外显子的直接测序来分析突变和基因内单核苷酸多态性（SNP）。鉴定出八种不同的突变；最常见的沙特突变 G61E、R469W 和 D374N 分别占所有 PCG 染色体的 72%、12% 和 7%。检测到五个额外的纯合突变（2 个缺失和 3 个错义突变），每个都在一个家族中。来自 5 个家族的受影响个体没有 CYP1B1 编码突变，并且每个家族都有独特的 SNP 特征。在 4 个不同单倍型的单个基因中鉴定出 8 个不同的突变，表明沙特阿拉伯的 CYP1B1 中最近发生了多个突变。在 22 个家庭中，有 40 个明显未受影响的个体与受影响的同胞具有相同的突变和单倍型。其中，2 人随后被诊断出患有青光眼，另外 2 人的眼部异常表现与较轻的青光眼一致。对这 22 个亲属的分析表明存在与 CYP1B1 没有遗传关联的显性修饰基因座。连锁和Southern分析排除了3个候选修饰基因座，芳基烃受体（AHR；600253）7p15，芳基烃受体核转位子（ARNT; 1q21 上的 126110），以及 22q13.1 上的 CYP2D6 基因（124030）。

Vincent et al.（2002）指出，“早发性青光眼”是指青光眼在5至40岁时出现的遗传异质性病症，并且仅对其中一小部分进行了分子表征。他们研究了 60 名青少年或早发性青光眼患者中 MYOC、CYP1B1 和 PITX2（601542）基因的作用。结合SSCP和直接循环测序，检出MYOC突变8例（13.3%），CYP1B1突变3例（5%）；未检测到 PITX2 突变。与 MYOC 和 CYP1B1 突变相关的表型表达范围大于预期。MYOC 突变包括伴有或不伴有色素性青光眼和混合机制青光眼的青少年青光眼病例。CYP1B1 突变涉及青少年开角型青光眼病例以及先天性青光眼病例。对加拿大常染色体显性青光眼家族的研究表明，MYOC（601652.0013）和CYP1B1（601771.0012）突变与疾病存在分离；然而，在这个家族中，仅 MYOC 突变携带者的平均发病年龄为 51 ，而 MYOC 和 CYP1B1 突变携带者的平均发病年龄为 27 岁。这项工作强调了青少年青光眼的遗传异质性，并表明它和先天性青光眼是等位基因变异，并且MYOC和CYP1B1突变的表达谱比预期更大。CYP1B1 似乎也可能充当 MYOC 表达的调节剂，并且这两个基因可能通过共同途径相互作用。

Ming和Muenke（2002）指出，相当一部分先天性青光眼患者中存在CYP1B1突变。CYP1B1和MYOC基因（601652）均在眼睛的虹膜、小梁网和睫状体中表达。

CYP1B1基因突变是原发性先天性青光眼（PCG）的主要原因。在一些其他成员患有 PCG 的家庭中，CYP1B1 基因突变也与青少年发病的青光眼病例有关，这表明共享或重叠的机制可能易患两种形式的青光眼。Melki et al.（2004）描述了在2个家族中，单个同胞成员中发生PCG和POAG，所有这些家族都是CYP1B1基因突变的复合杂合子（601771.0013-601771.0016）。这两个家族都没有 MYOC 基因突变。为了研究 CYP1B1 突变在 POAG 易感性中的作用，无论是否存在 MYOC 突变，Melki 等人（2004）研究了 236 名无关的法国白人 POAG 患者的 CYP1B1 编码区变异。他们发现11人（4.6%）携带CYP1B1基因突变（见601771.0017），但没有MYOC突变。患者表现为青少年或中年发病，诊断时中位年龄为40岁（范围13～52岁），明显早于非携带者患者。除 1 外，POAG 患者中检测到的所有突变均先前与 PCG 相关。Melki 等人（2004）得出结论，CYP1B1 基因突变代表了早发性 POAG 的显着风险，并且还可能改变不携带 MYOC 突变的患者的青光眼表型。

Chavarria-Soley et al.（2008）对由 5 个常见非同义 SNP（rs10012、rs1056827、rs1056836、rs1056837 和 rs1800440）组成的 4 个常见 CYP1B1 单倍型（RAVDN、GSLDN、RALDS 和 RALDN）进行了功能表征。摩尔酶活性（U/mol）存在显着差异，其中最活跃的单倍型RAVDN的活性是最不活跃的单倍型GSLDN的4倍。微粒体CYP1B1丰度（mol/mg总蛋白）在GSLDN中最高，在RALDS中最低。相对CYP1B1活性（U/mg总蛋白）在RALDS中最低，在RAVDN中最高。作者还分析了 PCG 患者中已报道的 5 个 CYP1B1 突变：G61E、N203S、L343del、Y81N（601771.0017）和 E229K。G61E、N203S 和 L343del 突变的摩尔酶活性低于各自背景单倍型的 10%，并且与背景单倍型相比，L343del、Y81N 和 E229K 变体的微粒体 CYP1B1 丰度显着降低。Chavarria-Soley et al.（2008）将Y81N和E229K分类为亚等位基因而不是突变，因为它们的相对活性值介于真实突变和具有最低活性的常见单倍型之间。作者提出，CYP1B1 突变可以通过降低酶活性（G61E 和 N203S）、降低酶丰度（Y81N 和 E229K）或两者兼而有之（L343del）来发挥作用，并且导致 CYP1B1 突变的酶活性降低 10 倍或更多。 PCG 中的相对活性结果。

Lopez-Garrido 等人（2009）在一名西班牙原发性先天性青光眼患者中发现了 CYP1B1 基因错义突变（601771.0018）的纯合性，该基因在她未患病的父亲中以杂合状态携带，而在她的母亲中则没有。染色体2上标记的分离分析与父本单亲二倍体一致。Lopez-Garrido et al.（2009）指出，这是第一例报告的单亲二倍体导致原发性先天性青光眼的病例，也是第五例报告的染色体2的父系单亲二倍体病例。此外，作者指出，缺乏除青光眼以外的临床表型支持了先前的观察结果，即染色体 2 上缺乏具有主要表型影响的父系印记基因。

眼前段发育不全 6

Vincent et al.（2001）报道了一名具有前段发育不全6（ASGD6）的印第安人（Mohawk）/法国加拿大背景的男性CYP1B1基因中存在错义突变（601771.0009）和无义突变（601771.0010）的复合杂合性；617315），其中包括继发性先天性青光眼的 Peters 异常。

Edward等（2004）在来自沙特阿拉伯10个家庭的11名Peters异常患者中分析了5个眼前节发育不全（ASGD）相关基因，并鉴定了来自5个家庭的6名患者的CYP1B1基因突变的纯合性。其中 5 名患者，包括来自先前报道的 PCG 谱系的兄弟姐妹（Bejjani 等人，1998），其 G61E 变异（601771.0003）是纯合的，该变异曾在 PCG 患者中报道过。另一例 Peters 异常患者为 10 bp 缺失纯合子（601771.0020），也属于先前报道的 PCG 谱系（Bejjani et al., 2000）。Edward等人（2004）注意到，在临床上未受影响、患有经典PCG或患有Peters异常的家庭个体中检测到了CYP1B1突变的纯合性，因此认为存在眼部表型修饰因子，可以减轻或恶化眼表型修饰因子。 CYP1B1 突变的有害影响。

Oliva-Bienzobas 等人（2017）在一名 2 周大的患有 von Hippel 角膜内溃疡 ASGD 表型的墨西哥男孩中，鉴定出 CYP1B1 基因（601771.0021）中 1 bp 缺失的纯合性。该缺失存在于其近亲父母的杂合性中，并且在公共变异数据库中未发现。

Thanikachalam 等人（2020）对来自佛罗里达州南部的 24 个患有各种类型眼前节发育不全的家庭进行了外显子组测序，并鉴定了一名 13 岁西班牙裔男孩 CYP1B1 基因（601771.0011）中 1-bp 缺失的纯合性。双侧Peters异常。作者指出，Belmouden 等人（2002）之前已在原发性先天性青光眼患者中发现了相同的突变。

可能与乳腺癌有关

通过形成儿茶酚雌激素代谢物和 C-16-α 羟基化产物来激活 17-β-雌二醇（E2）被认为是乳腺癌发生的一个因素。CYP1B1 的雌激素羟化活性和乳腺组织中的表达水平均超过其他 P450 酶。为了确定CYP1B1的遗传变体在雌激素羟化酶活性方面是否与野生型CYP1B1不同，Hanna等人（2000）表达了重组野生型和5个多态性变体。他们发现变异酶的活性超过了野生型 CYP1B1。作者认为，与雌激素介导的致癌性相关的乳腺癌风险的个体差异可能与这些多态性有关。

MicroRNA 是小的非编码 RNA，通过转录抑制或 mRNA 切割来调节基因表达。Tsuchiya et al.（2006）在CYP1B1的3素UTR中鉴定出了MIRN27B（610636）的识别元件。数据库分析表明该元素在人类、小鼠和大鼠之间高度保守。对 24 名乳腺癌患者的免疫组织化学分析检测到癌细胞中 CYP1B1 蛋白水平较高，并且在大多数情况下，CYP1B1 蛋白水平较高伴随着 MIRN27B 表达的降低。反义 MIRN27B 的转染以浓度和时间依赖性方式降低 MCF7 乳腺癌细胞中内源性 MIRN27B 的水平，这与 CYP1B1 蛋白水平和酶活性的增加有关。Tsuchiya et al.（2006）得出结论，CYP1B1的表达受MIRN27B转录后调控。

▼ 动物模型

Libby 等人（2003）培育出 CYP1B1 缺陷的小鼠，发现它们具有与人类原发性先天性青光眼患者相似的眼部引流结构异常。Libby et al.（2003）利用Cyp1b1 -/- 小鼠鉴定出酪氨酸酶基因（TYR; 606933）作为排水结构表型的修饰剂，酪氨酸酶缺乏会增加发育不全的程度。通过给予酪氨酸酶产物二羟基苯丙氨酸（L-DOPA）可以缓解缺乏Cyp1b1和Tyr的眼睛的严重发育不全。Tyr 还修饰了突变型 Foxc1 基因（601090）小鼠的引流结构发育不全，该基因也与原发性先天性青光眼有关。Libby 等人（2003）得出的结论是，他们的研究提出了酪氨酸酶/L-DOPA 途径改变人类原发性先天性青光眼的可能性。

▼ 等位基因变异体（21个选例）：

.0001 青光眼 3，原发性先天性，A

CYP1B1、13-BP DEL、NT1410

Stoilov et al.（1997）在1个近亲家庭和1个非近亲家庭中证实，受影响的个体患有原发性先天性青光眼（buphasemos）（GLC3A；231300）是 CYP1B1 基因 13 bp 缺失的纯合子。该缺失删除了该基因外显子 3 中的第 1410 至 1422 个核苷酸，并导致移码，通过在缺失下游 203 bp 处创建提前终止密码子（TGA）来截断开放读码组。

.0002 青光眼 3，原发性先天性，A

CYP1B1，1-BP INS，1209C

Stoilov et al.（1997）在2个近亲家庭中，在患有原发性先天性青光眼（GLC3A；GLC3A；231300）。该插入位于一段 6 个胞嘧啶中，通常位于外显子 2 的核苷酸位置 1209 和 1214 之间。该插入产生了移码，在插入位点下游 106 bp 处有一个过早终止密码子（TGA）。

.0003 青光眼 3，原发性先天性，A

前段发育不全 6，Peters 异常亚型，包括

CYP1B1、GLY61GLU

Glaucoma 3, Primary Congenital, A

Bejjani等人（1998）在24个沙特阿拉伯家庭中的17个家庭中发现原发性先天性青光眼（GLC3A；231300）与 CYP1B1 基因外显子 2 中 3987G-A 转变的纯合性相关，导致 gly61-to-glu（G61E）氨基酸取代。在另外3个家族中，受影响的成员是该突变和外显子3中另外2个错义突变的复合杂合子（分别为601771.0006和601771.0007）。

Stoilov等人（1998）在4个土耳其原发性先天性青光眼（PCG）家系中发现，5个PCG染色体在528位核苷酸处携带G到A的转变，预计会导致铰链区的G61E取代。 CYP1B1 蛋白。

在摩洛哥，Belmouden等人（2002）研究了32名无关的PCG患者，并在11名（34％）患者中发现了2个突变：G61E突变和4339delG突变（601771.0011）。两名患者为 G61E 纯合子，另外 7 名患者为 4339delG 纯合子，而其余 2 名患者为复合杂合子。

眼前节发育不全 6，Peters 异常亚型

5例Peters异常患者（ASGD6；617315）来自4个沙特阿拉伯近亲家庭，其中一个兄弟（PE-10）和一个姐妹（PE-11）来自先前报道的PCG血统（KKECG-122；Bejjani et al., 1998）、Edward et al.（2004）鉴定了CYP1B1基因中G61E突变的纯合性。Edward等人（2004）注意到，在临床上未受影响、患有经典PCG或患有Peters异常的家庭个体中检测到了CYP1B1突变的纯合性，因此认为存在眼部表型修饰因子，可以减轻或恶化眼表型修饰因子。 CYP1B1 突变的有害影响。

.0004 青光眼 3，原发性先天性，A

CYP1B1、10-BP DUP、NT1546

5.原发性先天性青光眼（GLC3A；Stoilov et al.（1998）发现了 5 个染色体，其从 1546 号核苷酸开始有 10 个核苷酸的重复，导致移码，导致提前终止和 140 个氨基酸的缺失。

.0005 青光眼 3，原发性先天性，A

CYP1B1、GLY365TRP

美国一个患有原发性先天性青光眼的家庭（GLC3A；231300）（家族1007），Stoilov et al.（1998）发现患有PCG的儿童是gly365-to-trp突变的纯合子，而他们的母亲是该突变的杂合子。然而，发现父亲的野生型等位基因是纯合的。没有发现非亲子关系的证据，这表明父亲代表了生发嵌合体的病例。

.0006 青光眼 3，原发性先天性，A

CYP1B1、ARG469TRP

沙特阿拉伯3个原发性先天性青光眼家庭（GLC3A；231300），Bejjani et al.（1998）发现CYP1B1基因外显子3中8242C-T转变的纯合性，导致arg469到trp（R469W）氨基酸取代。在另外1个沙特阿拉伯家系中，该突变以复合杂合状态存在，外显子2（601771.0003）出现G61E突变。

.0007 青光眼 3，原发性先天性，A

CYP1B1、ASP374ASN

Bejjani等（1998）在沙特阿拉伯的一个家庭中发现原发性先天性青光眼（GLC3A；231300）与 CYP1B1 基因中 7957G-A 转换的纯合性相关，导致 asp374 到 asn（D374N）氨基酸取代。外显子3中的相同突变与其他2个家族（601771.0003）中的G61E突变以复合杂合状态存在。

.0008 青光眼 3，原发性先天性，A

CYP1B1、LYS387GLU

Plasilova等人（1999）报告了对来自26个斯洛伐克罗姆人（吉普赛人）家庭的43名患者进行的突变筛查。斯洛伐克罗姆人原发性先天性青光眼（GLC3A；231300）。在所有家族中都检测到外显子 3 高度保守区域中核苷酸 1505 处的纯合 G 到 A 转变。这导致赖氨酸到谷氨酰胺的取代，影响 CYP1B1 分子的保守 K 螺旋区域。这种突变出现在所有患者的共同单倍型上。Plasilova等人（1999）得出结论，这种突变起源于单一的祖先突变事件。

Sivadorai等人（2008）分析了来自16个无血缘关系的保加利亚吉普赛家庭的21名患者的CYP1B1基因，并检测到5种不同的突变。38个突变等位基因中仅3个（8%）检测到E387K突变，715个健康吉普赛对照中仅4个（0.56%）为E387K突变杂合子。Sivadorai 等人（2008）得出结论，吉普赛人群中原发性先天性青光眼的分子基础尚未解决，诊断分析必须超越 E387K 突变。

.0009 前段发育不全 6，Peters 异常亚型

CYP1B1、MET1THR

一名美洲原住民（莫霍克）/法裔加拿大男性患有 Peters 异常和继发性先天性青光眼（ASGD6；617315），Vincent et al.（2001）鉴定了CYP1B1基因中3807T-C转换的复合杂合性，导致起始密码子处met1-to-thr（M1T）取代，以及3976G-A转换，导致trp57-to-ter（W57X）替换（601771.0010）。

.0010 前段发育不全 6，Peters 异常亚型

CYP1B1、TRP57TER

讨论前段发育不全6（ASGD6；ASGD6；Vincent 等人（2001），参见 617315），参见 601771.0009。

.0011 青光眼 3，原发性先天性，A

前段发育不全 6，Peters 异常亚型，包括

CYP1B1，1-BP DEL，4339G

青光眼 3，原发性先天性，A

在摩洛哥，Belmouden等人（2002）研究了32名无亲属关系的原发性先天性青光眼（GLC3A；231300），并在11名（34％）患者中鉴定出CYP1B1基因的2个突变：G61E（601771.0003），先前在土耳其和阿尔及利亚患者中发现，以及导致179残基移码的4339G缺失（4339delG）。7名患者是纯合子4339delG 为 4339delG，另外 2 个为 G61E，而其余 2 个为复合杂合子。4339delG 与 D2S177 的罕见等位基因（位于 CYP1B1 上游 270 kb 的微卫星标记）密切相关，强烈表明 4339delG 具有创始人效应。初步估计突变的发生时间为 900 至 1,700 年前。

眼前节发育不全 6，Peters 异常亚型

一名 13 岁西班牙裔男孩（14-II:1），患有双侧 Peters 异常（ASGD6; 617315），Thanikachalam 等人（2020）鉴定了 CYP1B1 基因中 c.535delG 突变（c.535delG, NM_000104.3）的纯合性，导致移码，预计会导致提前终止密码子（Ala179ArgfsTer18）。作者指出，Belmouden 等人（2002）之前已在原发性先天性青光眼患者中发现了相同的突变。

.0012 青光眼，早发性，DIGENIC

青光眼 3，原发性先天性 A，包括

CYP1B1、ARG368HIS

加拿大一名早发性青光眼患者，有很强的常染色体显性青光眼家族史，发病年龄各异（GLC1A；Vincent et al.（2002）在MYOC基因中发现了gly399到val的突变（G399V；137750）。601652.0013）和CYP1B1基因外显子3的7940G-A转变，导致arg368到his（R368H）突变。该家族中所有患有青光眼的参与者都携带 G399V 突变。同时携带 CYP1B1 和 MYOC 突变的个体患有青少年发病的开角型青光眼，平均发病年龄为 27 岁（范围为 23 至 38 岁）。仅携带MYOC突变的个体平均发病年龄为51岁（范围48至64岁）。Bejjani et al.（2000）之前曾报道沙特阿拉伯先天性青光眼患者（GLC3A；GLC3A；231300）具有不完全外显率，并且在 100 个沙特阿拉伯对照染色体中未发现。Vincent et al.（2002）在 140 名对照受试者中的 1 名（0.7%）中发现了 R368H 突变。该人具有沙特阿拉伯血统，患有常染色体隐性遗传色素性视网膜炎，但没有青光眼。

Azmanov等人（2011）在2名患有先天性青光眼的罗姆/吉普赛先证者中鉴定出CYP1B1基因中R368H突变的杂合性；其中1名患者的LTBP2基因中Gypsy创始人突变R299X（602091.0001）也是杂合子。作者表示，R368H 对这些患者的致病性尚不确定。

Pasutto et al.（2010） detected marked reduction in enzymatic activity of CYP1B1 carrying the R368H mutation in in vitro functional assays.

Lek等人（2016）在ExAC数据库中注意到该变异在南亚人群中的等位基因频率很高（0.0294）。

.0013 青光眼 3，原发性先天性，A

青光眼，原发性开角型，成人发病，包括

CYP1B1、GLY232ARG

Melki等人（2004）在法国高加索家族的4个姐妹中鉴定出CYP1B1基因突变的复合杂合性：gly232-to-arg（G232R）取代和glu387-to-lys取代（E387K；601771.0014）。其中两姐妹患有原发性先天性青光眼（GLC3A；231300）；另外 2 姐妹患有成人发病（分别为 35 岁和 40 岁）的原发性开角型青光眼（见 231300）。MYOC基因（601652）不存在突变。

.0014 青光眼 3，原发性先天性，A

青光眼，原发性开角型，成人发病，包括

CYP1B1、GLU387LYS

讨论原发性先天性青光眼（GLC3A；GLC3A；231300）或 Melki 等人（2004）的原发性开角型青光眼，参见 601771.0013。

Azmanov等人（2011）在8名患有先天性青光眼的罗姆/吉普赛先证者中鉴定出CYP1B1基因中E387K突变的纯合性或复合杂合性。

.0015 青光眼，原发性开角型，青少年发病

青光眼 3，原发性先天性 A，包括

CYP1B1，1-BP DEL，3979A

在通过先证者确定的一个法国白种人家族中，该先证者在 13 岁时患上青少年型原发性开角型青光眼（见 231300），Melki 等人（2004）鉴定了先证者和先证者 CYP1B1 基因突变的复合杂合性。他的兄弟：1-bp 缺失（3979delA）和 asn423-to-tyr 替换（N423Y；601771.0016）。先证者的兄弟患有原发性先天性青光眼（GLC3A；231300）。母亲携带 N423Y 突变，但 49 岁时没有出现青光眼症状。父亲无法接受检查。

.0016 青光眼，原发性开角型，青少年发病

青光眼 3，原发性先天性 A，包括

CYP1B1、ASN423TYR

讨论原发性先天性青光眼（GLC3A；GLC3A；231300）或 Melki 等人（2004）的原发性开角型青光眼，参见 601771.0015。

.0017 青光眼，原发性开角型，成人发病

CYP1B1、TYR81ASN

Melki等人（2004）在2名无血缘关系的法国白种人成年发病的原发性开角型青光眼患者中（见231300），在CYP1B1基因的外显子2中发现了一个杂合的4046T-A颠换，导致tyr81-to-asn（ Y81N）替代。2 名患者中的一名在 52 岁时被诊断出患有青光眼，其 2 个儿子为 Y81N 突变杂合子，分别于 39 岁和 44 岁时患上原发性开角型青光眼。MYOC基因（601652）不存在突变。

Chavarria-Soley et al.（2008）分析了PCG患者中报道的5种CYP1B1突变：Y81N、G61E、N203S、L343del、E229K。G61E、N203S 和 L343del 突变的摩尔酶活性低于各自背景单倍型的 10%，并且与背景单倍型相比，L343del、Y81N 和 E229K 变体的微粒体 CYP1B1 丰度显着降低。Chavarria-Soley et al.（2008）将Y81N和E229K分类为亚等位基因而不是突变，因为它们的相对活性值介于真实突变和具有最低活性的常见单倍型之间。作者提出，CYP1B1 突变可以通过降低酶活性（G61E 和 N203S）、降低酶丰度（Y81N 和 E229K）或两者兼而有之（L343del）来发挥作用，并且导致 CYP1B1 突变的酶活性降低 10 倍或更多。 PCG 中的相对活性结果。

.0018 青光眼 3，原发性先天性 A

CYP1B1、PHE261LEU

一名患有原发性先天性青光眼的西班牙女婴（GLC3A；231300），Lopez-Garrido et al.（2009）鉴定了CYP1B1基因外显子2中783C-A颠换的纯合性，导致phe261-to-leu（F261L）取代。她未受影响的父亲、兄弟和祖父都是 F261L 突变的杂合子，而她的母亲则没有这种突变，而她的母亲则携带 CYP1B1 杂合性 G168D 突变，另一名未受影响的兄弟也是如此。染色体2标记的分离分析与先证者的父本单亲二倍体一致，这在任何其他家庭成员中都不存在。Lopez-Garrido 等人（2009）指出，Campos-Mollo 等人（2009）在该家族的另一个分支中发现了 F261L 突变，并且催化活性的功能研究表明 F261L 是无效等位基因。

.0019 青光眼，原发性开角型，青少年发病

CYP1B1、PRO52LEU

在一名 6 岁时诊断出的青少年发病的原发性开角型青光眼（见 231300）患者中，Pasutto 等人（2010）检测到 CYP1B1 基因第 155 位核苷酸处存在杂合性 C 到 T 转变，从而导致替换密码子 52（P52L）处的亮氨酸为脯氨酸。MYOC（601652）、optineurin（OPTN；602432），或WD重复结构域36（WDR36; 609669）基因存在。体外功能测定表明 CYP1B1 酶活性显着降低。

.0020 前段发育不全 6，Peters 异常亚型

青光眼 3，原发性先天性 A，包括

CYP1B1，10-BP DEL，NT4238

男孩（PE-09）患有Peters异常（ASGD6；617315），来自先前报道的沙特阿拉伯血统（KKECG-106；Bejjani et al., 2000）患有原发性先天性青光眼（GLC3A；231300），Edward 等人（2004）鉴定出 10 bp 缺失（c.4238del10）的纯合性，导致移码，预计会导致下游提前终止密码子 2 残基。先前已在先证者患有 PCG 的姐姐以及另一位临床上未受影响的家庭成员中发现了该缺失的纯合性（Bejjani et al., 2000）。Edward等人（2004）注意到，在临床上未受影响、患有经典PCG或患有Peters异常的家庭个体中检测到了CYP1B1突变的纯合性，因此认为存在眼部表型修饰因子，可以减轻或恶化眼表型修饰因子。 CYP1B1 突变的有害影响。

.0021 前段发育不全 6

CYP1B1，1-BP DEL，830T

一名 2 周大的墨西哥男孩，眼前节发育不全，表现为 von Hippel 角膜内溃疡（ASGD6；617315），Oliva-Bienzobas et al.（2017）鉴定出 CYP1B1 基因中 1 bp 缺失（c.830delT, ENST00000610745.4）的纯合性，导致移码，预计会导致立即终止密码子（leu277-to-）之三；L277X）。该缺失以杂合性存在于他的近亲父母中，并且在千人基因组计划、NHLBI ESP 或 ExAC 数据库中未发现。