线粒体肌病、脑病、乳酸中毒和中风样发作; MELAS

梅拉斯综合症

▼ 正文

MELAS 综合征可由多个基因突变引起，包括 MTTL1（590050）、MTTQ（590030）、MTTH（590040）、MTTK（590060）、MTTC（590020）、MTTS1 （590080）、MTND1（516000）、MTND5（516005）、MTND6（516006）和MTTS2（590085）。引起MELAS的最常见突变是MTTL1基因中的c.3243A-G转变（590050.0001）（Malfatti等人总结，2013）。

▼ 说明

MELAS 综合征包括线粒体肌病、脑病、乳酸酸中毒和中风样发作，是一种具有可变临床表型的遗传异质性线粒体疾病。该疾病伴有中枢神经系统受累的特征，包括癫痫发作、偏瘫、偏盲、皮质失明和阵发性呕吐（Pavlakis et al., 1984；蒙塔尼亚等人，1988）。

其他线粒体脑肌病包括 Leigh 综合征（LS；256000），卡恩斯-赛尔综合征（KSS; 530000）、MERRF综合征（545000）、Leber视神经萎缩（535000）。

▼ 临床特征

Goto等人（1992）研究了21名男性和19名女性的MELAS，以描述与MTTL1基因3243A-G转变相关的临床特征以及生化和肌肉活检结果（590050.0001）。最常见的症状是突发性头痛、呕吐和抽搐，80% 的患者年龄为 5 至 15 岁。他们证明了 40 名患者中的 32 名存在 mtDNA 突变，但得出的结论是，有或没有突变的患者之间没有临床或病理差异。

Latkany等（1999）报告了4名患有MELAS综合征的家庭成员的眼部发现，该综合征由3243A-G MTTL1突变（590050.0001）引起。结果包括眼肌麻痹、神经感觉性耳聋、明视和暗视视网膜电图 b 波振幅降低、肌病和黄斑视网膜色素上皮萎缩。

De Quick 等人（1991）描述了两姐妹的 MELAS 综合征，其中母亲的详细检查（包括肌肉活检）正常，但父亲的肌电图显示肌病模式，肌肉活检显示参差不齐的红色纤维。尚不清楚这是巧合还是来自父亲的真实传承。

Ravn et al.（2001）在一例散发的MELAS综合征病例中发现了ND6基因的异质性突变（14453G-A；516006.0005）。患者是一名7岁女孩，2岁时发育正常。2 至 3 岁时，她曾出现呕吐，随后出现酮症酸中毒。她出现肌阵挛性癫痫、全身无力和共济失调伴间歇性肌张力障碍。磁共振扫描显示小脑发育不全，两个半球有多处梗塞。肌肉活检显示脂质沉积性肌病在电子显微镜下线粒体正常。患者出现嗜睡、乳酸性酸中毒和交替性单瘫。眼科检查未发现视神经萎缩迹象，但视觉诱发电位（VEP）消失。母亲身体健康，没有线粒体疾病史。患者的线粒体酶分析显示肌肉中复合物 I 的活性降低。对除部分 D 环外的整个 mtDNA 进行测序，发现患者肌肉 82% 的 mtDNA 和血液中 78% 的 mtDNA 存在 14453G-A 突变异质性。在母亲的血液和 50 名健康对照者的血液中都没有检测到这种突变。除了14453G-A突变外，Ravn等人（2001）在患者的mtDNA中还发现了另外2个同质突变，MTTA基因中的5628T-C（590000）和MTND5基因中的13535A-G（516005），这可能导致了复合物 I 活性的降低和患者的严重表型。

Bataillard等（2001）报道了一例与MTTQ基因4332G-A突变相关的非典型MELAS综合征病例（590030.0003）。该患者是一名 47 岁男性，从 20 岁起就患有感音神经性耳聋，在没有心血管疾病的情况下出现急性中风。尽管 MELAS 发病较晚且一些神经放射学检查结果不典型，但存在广泛的基底神经节钙化，并且肌肉 COX 活性降低且纤维严重缺乏。4332G-A突变存在于患者81%的肌肉mtDNA分子中，但在他的血液和皮肤细胞mtDNA中不存在。他母亲和兄弟的 mtDNA 血细胞以及 300 名对照者中均未发现这种突变。作者强调了 MELAS 综合征的遗传异质性。

Zeviani 等人（1993）在撒丁岛第 3 代亲属中患有以 MERRF 和 MELAS 为特征的母系遗传综合征的几位受影响成员中，发现了 MTTK 基因的突变（590060.0002）。肌肉中突变线粒体DNA的相对数量与临床表现的严重程度相关。临床特征包括肌阵挛性癫痫、神经性耳聋、共济失调和中风样发作。

Nakamura等人（1995）在一对患有MERRF/MELAS重叠综合征的母女中发现了MTTS1基因的异质性突变（590080.0001）。他们研究中的先证者是一名智力迟钝的 26 岁女性，她从 15 岁起就开始癫痫发作。20 岁时，出现了 MERRF 综合征的明显症状，包括肌阵挛发作、全身强直阵挛发作和阵发性听力障碍。她还表现出精神恶化、肌肉萎缩无力、躯干共济失调。血液和脑脊液中的乳酸水平均升高。脑部CT扫描显示脑萎缩，双侧基底节钙化。肌肉活检显示许多参差不齐的红色纤维和带有同心嵴的异常线粒体。母亲是一位 55 岁女性，从 37 岁起就出现手臂肌阵挛和全身性癫痫发作。47岁时，她患有中度痴呆症。肌肉无力和共济失调不明显。脑CT扫描显示基底节钙化和双侧枕叶萎缩。55岁时，她在一次全身性癫痫发作后失明，此后卧床不起并患有严重的痴呆症。表型表明与 MELAS 综合征一致的中风样发作。

Melone等（2004）报道了一名20岁男性突然出现偏头痛和呕吐，随后出现左侧偏瘫和侧同向偏盲。还发生了癫痫发作。临床表现与MELAS综合征一致。25 岁时，他出现肌阵挛和共济失调，提示 MERRF 综合征。他的母亲也出现过类似的中风症状，并于 36 岁时去世。先证者的肌肉活检显示线粒体增殖异常和 COX 阴性纤维。遗传分析发现MTTH基因存在异质突变（590040.0003）。

Kirby等（2004）报道了3例无血缘关系的MELAS综合征患者，未检测到MTTL1基因常见的3243A-G突变（590050.0001），但在骨骼肌和培养物中均表现出复合物I活性的特异性缺陷。成纤维细胞。线粒体tRNA和MTND基因的靶向测序显示，每位患者的复合物I的MTND1子单元基因均存在不同的突变（分别为590050.0012-590050.0014）。

Kisanuki 等人（2006）在一名 50 岁男性中发现了常见的 3243A-G 突变，该男性因脑部 MRI 发现的双颞叶病变而出现头痛和癫痫发作。其他临床特征包括长期的瘦体质、耳聋和糖尿病。作者注意到该患者典型的 MELAS 症状出现较晚，并表明大脑中线粒体突变负荷较低。

Kaufmann等（2006）发现，30名年龄在10岁至60岁之间的MELAS患者中，有23名（77%）存在周围神经传导异常。所有患者均具有共同的MTTL1 3243A-G突变（590050.0001）。虽然只有 15 人（50%）有明显的周围神经病变临床症状，如失衡、感觉异常和麻木，但几乎所有患者（30 人中的 29 人）在神经系统检查中均出现异常发现，包括反射测试、感觉检查、远端肌力测试和步态。神经传导测试显示，10 名患者为纯粹感觉异常，5 名患者为纯粹运动异常，8 名患者为混合型。12 名患者患有轴突神经病变，4 名患者患有脱髓鞘，7 名患者患有混合型。下肢比上肢更容易受到影响（23 例中有 19 例）。12 名传导异常的患者要么空腹血糖水平异常，要么促甲状腺素水平升高。Kaufmann et al.（2006）得出结论，MELAS患者周围神经异常很常见，可能反映了神经系统的高能量需求。

Parsons等（2010）在一项问卷调查中发现，35名3243A-G突变（590050.0001）的MELAS患者中有28名（80%）和53名携带者亲属中的33名（62%）报告了自主神经症状。至 16 个对照中的 2 个（12%）。胃肠道症状、直立性头晕、手脚冰冷或变色是突变携带者最常见的症状。

Testai和Gorelick（2010）回顾了MELAS患者中风的病理生理学。尽管病因尚未完全解释，但线粒体血管病、血管功能障碍和充血以及线粒体介导的细胞病变机制可能有一定作用，这些机制可能导致能量衰竭。神经元过度兴奋也可能发挥作用。

Malfatti等人（2013）在一项回顾性研究中发现，41名MTTL1 c.3243A-G突变个体中，有38人出现与MELAS一致的症状，而3人则无症状。有症状的患者发病时间为 24 至 40 ，具有不同的特征，包括感音神经性耳聋、肌病、认知障碍、神经病、眼肌麻痹、糖尿病和中风样发作。心脏检查发现 18 名患者存在左心室肥厚和/或左心室功能障碍，7 名患者患有沃尔夫-帕金森-怀特综合征，4 名患者患有传导系统疾病，1 名患者患有心房颤动。在中位 5 年的随访期内， 11名患者死亡，其中3人死于心力衰竭。7 名患者出现危及生命的不良事件，其中 6 名患者因严重心力衰竭住院，1 名患者心脏骤停复苏。一名患者接受了心脏移植手术。Malfatti et al.（2013）的结论是，对于c.3243A-G突变患者的预后影响仅次于中枢神经系统疾病，心脏病是影响最大的。左心室肥厚是不良心脏事件的唯一孤立预后危险因素，表明应密切监测这些患者。心脏病和不良事件的严重程度与血液或尿液中的突变量或肌肉活检中的锯齿状红色纤维无关。

▼ 诊断

Janssen et al.（2008）将“线粒体能量生成系统”（MEGS）能力定义为涵盖从丙酮酸氧化到ATP输出的线粒体酶促反应的测量，可以作为线粒体整体功能的指标。在对 24 名 MTTL1 3243A-G 突变（590050.0001）的 MELAS 患者的肌肉组织进行的分析中，MEGS 能力与突变负荷的相关性比对个体呼吸链酶活性（包括复合物 I、III 和 IV）的分析更好。对于线粒体病，使用 MEGS 测量的灵敏度和特异性分别达到 78% 和 100%，这比单独测量单个酶活性明显更准确。

▼ 临床管理

Costello和Sims（2009）报道了1例因3243A-G突变（590050.0001）而导致的MELAS患者用拉莫三嗪安全有效地治疗症状性肌阵挛。

Ma等人（2015）从mtDNA疾病患者体内产生了基因校正的多能干细胞（PSC）。多种诱导多能干（iPS）细胞系源自具有常见异质突变的患者，包括导致MELAS的3243A-G（590050.0001），以及与Leigh综合征有关的8993T-G（516060.0001）和13513G-A。通过增殖成纤维细胞中异质 mtDNA 的自发分离，产生仅含有野生型或突变 mtDNA 的同基因 MELAS 和 Leigh 综合征 iPS 细胞系。此外，体细胞核移植（SCNT）能够替换同质8993T-G成纤维细胞中的突变mtDNA，以产生校正的Leigh-NT1 PSC。尽管 Leigh-NT1 PSC 含有供体卵母细胞野生型 mtDNA（人类单倍型 D4a），与 Leigh 综合征患者单倍型（F1a）共 47 个核苷酸位点不同，但 Leigh-NT1 细胞表现出与携带野生型的胚胎来源 PSC 相似的转录组谱。 mtDNA，表明正常的核与线粒体相互作用。此外，与突变细胞中观察到的耗氧量和 ATP 生成受损相比，基因拯救的患者 PSC 表现出正常的代谢功能。Ma et al.（2015）得出的结论是，两种重编程方法都为衍生仅含有野生型 mtDNA 的 PSC 提供了互补的策略，通过单个 iPS 细胞系中异质 mtDNA 的自发分离或在基于同质 mtDNA 的疾病中通过 SCNT 替换线粒体。