GDP-甘露糖焦磷酸酶A；GMPPA

GDP-甘露糖焦磷酸化酶，α 子单元

GMPP-α

HGNC 批准的基因符号：GMPPA

细胞遗传学定位：2q35 基因组坐标（GRCh38）：2:219,498,891-219,506,989（来自 NCBI）

▼ 说明

GMPPA是GDP-甘露糖焦磷酸化酶B（GMPPB；615320），催化1-磷酸甘露糖和GTP合成GDP-甘露糖。GMPPA 和 GMPPB 在天然 GDP-甘露糖焦磷酸化酶（EC 2.7.7.13）中的含量大致相等，但只有 GMPPB 表现出酶活性。与 GMPPB 相比，GMPPA 在高度保守的核苷酸结合基序内插入了 2 个氨基酸，这可能在产生 GMPPA 和 GMPPB 的复制事件后使其失活。GMPPA 可能对 GMPPB 起到监管作用（Koehler et al., 2013）。

▼ 克隆与表达

Koehler et al.（2013）在染色体2的一个区域内鉴定出GMPPA基因与无泪症、贲门失弛缓症和智力发育障碍综合征（AAMR；615510）。推导的GMPPA蛋白含有420个氨基酸。它具有预测的 N 末端核苷酸转移酶结构域，后跟六肽重复结构域。GMPPA 与 GMPPB 有 32% 的氨基酸同一性。Northern印迹分析检测到所有17个小鼠组织中Gmppa表达存在差异，其中肾上腺和睾丸中表达最高，肺和脾中表达最低。17.5天小鼠胚胎原位杂交发现Gmppa在许多组织中表达，包括皮质、胃、肠、颌下腺和舌下腺。表位标记的人 GMPPA 在转染的 COS-7 细胞中以弥散的细胞质模式表达。数据库分析揭示了哺乳动物和鱼类中 GMPPA 的直向同源物，并且与 GMPPB 相比，均具有失活的 2-氨基酸插入。

▼ 基因功能

Koehler et al.（2013）指出，GMPPA 与 GDP-甘露糖结合，但不表现出催化活性。

Franzka 等人（2021）研究了瞬时转染 Myc 标记的 GMPPA 和 FLAG 标记的 GMPPB 的 HEK293 细胞，并证明蛋白质发生共沉淀。然而，用 T334P 突变转染 GMPPB 和 GMPPA 不会导致共沉淀，这表明 GMPPA 基因的 C 末端对于与 GMPPB 相互作用的重要性。野生型 GMPPA 显示可抑制 GMPPB GDP-甘露糖磷酸化酶活性，而缺乏 C 末端的 GMPPA 不会抑制该活性。Franzka et al.（2021）得出结论，野生型 GMPPA 作为 GMPPB 的变构反馈抑制剂。

▼ 测绘

Hartz（2013）根据GMPPA序列（GenBank AF135422）与基因组序列（GRCh37）的比对，将GMPPA基因定位到染色体2q35。

▼ 分子遗传学

来自9个无血缘关系家族的13名患有流泪症、贲门失弛缓症和智力发育障碍综合征（AAMR；615510），Koehler et al.（2013）鉴定了 GMPPA 基因中的 9 个不同的纯合突变（参见例如 615495.0001-615495.0005）。通过连锁分析和全外显子组测序发现了第一家族的突变。通过对 63 个 AAAS 基因突变阴性的无泪液和贲门失弛缓症家系（605378）进行 GMPPA 基因测序，鉴定了随后的突变。对具有错义突变的患者细胞的免疫印迹分析显示，与对照相比，GMPPA 水平较低，这与功能丧失一致。然而，与对照组相比，患者细胞中的 GDP-甘露糖水平显着较高，而其他核苷酸二磷酸糖则没有变化。没有证据表明患者 N-糖基化谱发生改变：血清转铁蛋白、免疫球蛋白 G 和血清 Apo-CIII 糖基化谱与对照组相似。Koehler et al.（2013）提出，GDP-甘露糖超载引起的变化可能仅在有限的细胞类型中显着或影响其他糖基化类型，或者可能导致其他鸟嘌呤核苷酸水平的扰动。或者，GMPPA 可以作为调节子单元。突变患者的临床特征表明，GMPPA 在支配远端食管括约肌或泪腺的神经元和自主神经纤维中很重要。

Benitez等人（2018）在墨西哥近亲父母所生的2个患有AAMR的姐妹中发现了GMPPA基因的纯合错义突变（R373P；615495.0006）。通过对 GMPPA 基因进行测序发现，该突变在父母中以杂合状态存在。

▼ 动物模型

Franzka 等人（2021）生成并表征了 Gmppa 基因敲除小鼠，其具有 Gmppa 基因外显子 5 的纯合缺失。与野生型小鼠相比，基因敲除小鼠在 12 个月大时体重下降，并且存在认知和运动障碍。脑组织学显示，年轻的基因敲除小鼠的体感皮层中的新皮质分层发生了改变，并且海马锥体神经元的年龄依赖性丧失。基因敲除小鼠出现了年龄依赖性肌病，12 个月时肌肉质量下降。12 个月大小鼠的骨骼肌中存在层粘连蛋白、巢蛋白和 IV 型胶原的碎片定位。质谱研究表明 α-dystroglycan 的高糖基化 3 个月大的 Gmppa 敲除小鼠的血清甘露糖浓度增加，无甘露糖饮食治疗使血清甘露糖水平正常化，并挽救了层粘连蛋白分布的改变、肌纤维直径异常和恶化的运动功能。甘露糖治疗并不能改善大脑发育缺陷。

▼ 等位基因变异体（6个精选例子）：

.0001 失弛缓症、贲门失弛缓症和智力发育障碍综合征

GMPPA、ARG99TER

3 名同胞，父母为巴基斯坦近亲所生，患有流泪症、贲门失弛缓症和智力发育障碍综合征（AAMR；Koehler et al.（2013）在 GMPPA 基因的外显子 5 中发现了一个纯合的 c.295C-T 转换，导致 arg99 到 ter（R99X）的取代（见 615510）。该突变是通过连锁分析和全外显子组测序发现并通过桑格测序确认的，该突变不存在于 dbSNP、1000 基因组计划或外显子组变异服务器数据库或 200 个内部对照外显子组中。转染突变的细胞未显示 GMPPA 免疫染色，这与功能丧失一致。

.0002 失弛缓症、贲门失弛缓症和智力发育障碍综合征

GMPPA、THR334PRO

2个兄弟，由阿拉伯近亲所生，患有流泪症、贲门失弛缓症和智力发育障碍综合征（AAMR；Koehler et al.（2013）在 GMPPA 基因的第 12 号外显子中发现了一个纯合的 c.1000A-C 颠换（thr334-to-pro（T334P））（见 615510）。该变异不存在于 dbSNP、1000 基因组计划或外显子组变异服务器数据库或 200 个内部对照外显子组中。

.0003 失弛缓症、贲门失弛缓症和智力发育障碍综合征

GMPPA、GLY182ASP

2 名巴勒斯坦姐妹患有无泪症、贲门失弛缓症和智力发育障碍综合征（AAMR；Koehler et al.（2013）在 GMPPA 基因的外显子 7 中发现了一个纯合的 c.545G-A 转换，导致 gly182 到 asp（G182D）的取代（见 615510）。该变异不存在于 dbSNP、1000 基因组计划或外显子组变异服务器数据库或 200 个内部对照外显子组中。

.0004 失弛缓症、贲门失弛缓症和智力发育障碍综合征

GMPPA、1-BP DEL、210A

一名 10.7 岁的多米尼加女孩，近亲出生，患有流泪症、贲门失弛缓症和智力发育障碍综合征（AAMR；615510），Koehler et al.（2013）在GMPPA基因的外显子4中发现了一个纯合的1-bp缺失（c.210delA），导致移码和提前终止（Ala71ProfsTer19）。该变异不存在于 dbSNP、1000 基因组计划或外显子组变异服务器数据库或 200 个内部对照外显子组中。

.0005 失弛缓症、贲门失弛缓症和智力发育障碍综合征

GMPPA、TRP214TER

一名 6 岁女孩，父母为阿拉伯近亲，患有流泪症、贲门失弛缓症和智力发育障碍综合征（AAMR；Koehler et al.（2013）在 GMPPA 基因的外显子 8 中发现了一个纯合的 642G-A 转换，导致了 trp214 到 ter（W214X）的取代（615510）。该变异不存在于 dbSNP、1000 基因组计划或外显子组变异服务器数据库或 200 个内部对照外显子组中。

.0006 失弛缓症、贲门失弛缓症和智力发育障碍综合征

GMPPA、ARG373PRO

2 姐妹，由墨西哥近亲父母所生，患有流泪症、贲门失弛缓症和智力发育障碍综合征（AAMR；615510），Benitez et al.（2018）鉴定了 GMPPA 基因外显子 11 中 c.1118G-C 颠换的纯合性，导致 arg373-to-pro（R373P）取代。通过对 GMPPA 基因进行测序发现，该突变在父母中以杂合状态存在。