发育性脑病和癫痫性脑病 4；DEE4

癫痫性脑病，婴儿早期，4; EIEE4

有证据表明发育性癫痫性脑病-4（DEE4）是由染色体 9q34 上的 STXBP1 基因（602926）杂合突变引起的。据报道，一个家族的 STXBP1 基因存在纯合突变。

▼ 说明

发育性癫痫性脑病-4（DEE4）是一种神经系统疾病，其特征是在婴儿早期（通常在生命的最初几个月）出现强直性癫痫发作。在大多数情况下，癫痫发作的频率会增加并且变得难治。受影响的个体精神运动发育严重受损，头部控制能力差，行走能力有限或没有，痉挛性四肢瘫痪，言语能力差或缺席。脑成像可能显示皮质萎缩和髓鞘形成不足。更严重病例的脑电图研究显示爆发抑制模式，与大田原综合征的临床诊断一致，和/或高度节律失常，与韦斯特综合征的临床诊断一致。受影响较轻的个体癫痫发作较晚（Saitsu 等人总结，2008 年；哈姆丹等人，2009）。

有关发育性脑病和癫痫性脑病的一般表型描述和遗传异质性的讨论，请参见 308350。

▼ 临床特征

Saitsu等人（2008）报道了4名无关的日本患者，他们在10天到3个月大的时候出现强直性癫痫发作。所有患者的脑电图均呈爆发抑制模式，与大田原综合征的临床诊断一致；一些患者在脑电图上显示高度节律失常，与韦斯特综合征一致。3 名患者持续出现难治性癫痫发作，而第 10 天发病的患者在 3 个月时癫痫发作缓解。所有 4 名患者均患有严重至严重的精神运动发育障碍，伴有智力障碍、运动和语言技能较差以及痉挛性双瘫或四肢瘫痪。脑成像显示脑萎缩和髓鞘形成延迟。

Deprez等（2010）在106名不同类型的早发性癫痫性脑病患者中发现了6名（5.7%）的STXBP1基因杂合截短突变。可变性癫痫发作首次发生在出生后 3 天至 4.5 个月之间，所有患者随后均出现严重至极重度智力低下。三名患者在 5 个月大时出现心律失常，这与 West 综合征的临床诊断一致。4 名患者最初对氨己烯酸表现出良好的反应，并且在儿童时期后期即使没有药物治疗也不再癫痫发作，但 2 名患者尽管接受了抗癫痫药物治疗，但仍持续癫痫发作。正如在 Saitsu 等人（2008）报告的患者中观察到的那样，没有患者在脑电图上出现爆发抑制模式。三名患者因肌张力低下或运动障碍而坐轮椅。五名患者已被证明有新生突变；第六名患者的父母 DNA 无法获得。Deprez et al.（2010）强调了癫痫严重程度的表型变异性，但指出所有患者都有智力低下，这表明神经变性是该疾病的固有特性。

临床变异性

Hamdan等人（2009）报告了2名无关的法裔加拿大患者，其发育迟缓与早发性癫痫发作有关。患者 1 是一名 27 岁女性，她在 6 周大时出现部分复杂性癫痫发作。患者 2 是一名 15 岁女孩，在 2 岁零 9 个月时出现部分复杂性癫痫发作。两名患者的智力发育均严重受损、肌张力低下和震颤。两名患者的脑部成像均正常；没有观察到爆发抑制和高度节律失常。Hamdan等（2009）指出，这些患者的表型与Saitsu等（2008）报道的略有不同，癫痫发作较晚，并且对抗癫痫药物有一定反应。

Carvill等（2014）报道了3名无关的DEE4患者，临床诊断为Dravet综合征。这些患者在 6 至 12 个月大时出现癫痫发作，作者指出，这比其他患有这种疾病的患者要晚。癫痫发作类型包括强直阵挛、失神、失张力、肌阵挛、局灶性认知障碍和癫痫持续状态。癫痫发作对发烧敏感。两名患者出现发育退化，智力发育严重受损，而第三名患者则出现学习困难。病情较严重的患者脑电图显示多灶性放电，而症状较轻的患者脑电图正常。一名严重受影响的患者在脑部 MRI 上显示脑萎缩，另一名严重受影响的患者在 11 岁时死亡。

Lammertse et al.（2020）报道了 2 名女性同胞，年龄分别为 23 岁和 26 ，患有 DEE4。这位 23 岁的患者从出生起就患有难治性癫痫、发育迟缓、智力发育受损和行为异常。这位 26 岁的患者也受到了类似的影响，但智力发育受损程度较轻。两名患者的癫痫发作表型在临床上均为 Lennox-Gastaut 综合征。

▼ 遗传

Saitsu等人（2008）在DEE4患者中发现了STXBP1基因的杂合突变，该突变是从头发生的。

Saitsu等人（2011）报道了一名患有DEE4的女孩，她从她未受影响的父亲那里继承了STXBP1基因的杂合截短突变，而她的父亲是该突变的体细胞嵌合体。用从他的血液、唾液、口腔细胞和指甲中提取的父本 DNA 样本扩增的 PCR 产物克隆表明，分别有 5.3%、8.7%、11.9% 和 16.9% 的等位基因携带突变。尽管精子没有经过测试，但父亲的生殖细胞中可能携带嵌合状态的突变。Saitsu et al.（2011）强调了这一发现对于遗传咨询的重要性，因为该疾病有可能在该家族中复发。

Lammertse et al.（2020）报道了一个 STXBP1 基因纯合突变的 DEE4 家族。

▼ 细胞遗传学

在一名患有早发性癫痫性脑病和脑髓鞘形成不足的 29 个月大的日本女孩中（Tohyama et al., 2008），Saitsu et al.（2008）在染色体 9q33.3-q34 处发现了一个新的杂合 2.0-Mb 微缺失.11 包括 STXBP1 基因。缺失区域内还有 40 个其他基因。Saitsu等人（2010）后来报道该患者的微缺失长度为2.25 Mb，并且包含STXBP1和SPTAN1（182810）基因。Saitsu et al.（2010）推测该患者的表型更多是由于STXBP1的单倍体不足所致，但SPTAN1的单倍体不足可能对髓鞘形成有一定影响，因为显性失活的SPTAN1突变会导致类似的表型，髓鞘形成不足且广泛存在。脑萎缩（DEE5; 613477）。Tohyama 等人（2008）最初报道该患者在 45 日龄时出现强直性癫痫发作、手臂运动颤抖和口腔自动症。怀孕是体内受精的结果；她的异卵双胞胎没有受到影响。她的癫痫发作频率持续增加；脑电图显示抑制爆发模式和高度节律失常，与 West 综合征的临床诊断一致。她的精神运动发育严重迟缓，无法获得语言、无法坐立、痉挛性四肢瘫痪、视觉注意力差、整体发育不良并伴有小头畸形（-3.9 SD）。脑部 MRI 显示弥漫性髓鞘形成不足、皮质萎缩和胼胝体变薄。

Saitsu等人（2012）使用阵列CGH，在28名隐源性早发性癫痫性脑病患者中的2名（7.1%）中发现了涉及STXBP1基因的2种不同的从头杂合缺失。一种是仅涉及 STXBP1 基因外显子 4 的 4.6 kb 缺失，另一种是涉及 70 个基因的 2.85 Mb 缺失，包括 STXBP1 和 SPTAN1。具有较小缺失的患者在出生第 32 天出现强直和肌阵挛癫痫发作。脑电图显示抑制-爆发模式，脑部 MRI 正常。高剂量苯巴比妥可降低癫痫发作频率。缺失较大的患者有多种异常，包括低出生体重、唇腭裂、室间隔缺损、阴茎小、胼胝体薄和小脑小。脑电图上出现抑制-爆发模式的癫痫发作在 1 个月左右出现。 19 个月大时，孩子出现痉挛性四肢瘫痪和严重的智力障碍。对两名患者断点的分析表明非同源重组导致了重排。

▼ 分子遗传学

Saitsu等人（2008）在4名无关的日本DEE4患者中发现了STXBP1基因的杂合错义突变（602926.0001-602926.0004）。经证实，3 名患者的突变是从头发生的。所有突变都发生在蛋白质的疏水核心，预计会导致蛋白质结构不稳定和破坏。突变蛋白的体外研究表明有聚集的趋势。Saitsu等人（2008）推测突变导致STXBP1单倍体不足，导致突触小泡释放受损和DEE表型受损。

Hamdan等人（2009）在2名无血缘关系的法裔加拿大人中患有严重智力低下和癫痫的患者中分别鉴定了STXBP1基因的从头杂合截短突变（602926.0005和602926.0006）。这些患者是从 95 名特发性精神发育迟滞患者中确定的。

在一名患有 DEE4 的 11 岁男孩中，临床诊断为 Dravet 综合征，但 SCN1A 基因突变呈阴性（182389），Carvill 等人（2014）在 STXBP1 基因中发现了从头杂合错义突变（E283K；602926.0008）。该突变是通过全外显子组测序发现的。对 67 名患有类似疾病的患者进行靶向重测序，发现另外 2 名先证者在 STXBP1 基因中存在从头杂合错义突变。没有进行变体的功能研究。

Lammertse等人（2020）在2名患有DEE4的同胞中鉴定出STXBP1基因的纯合错义突变（L446F；602926.0009）。母亲和一名无症状的同胞的突变是杂合的；父亲无法参加学习。与表达野生型 STXBP1 的细胞相比，在 STXBP1 缺失小鼠神经元中表达具有 L446F 突变的 STXBP1 导致树突更短，每个树突的突触更少。对突变细胞的膜片钳研究表明，高频刺激后诱发的突触传递增加，恢复受损。这似乎是由于单一动作电位刺激后突触小泡反应增加所致。Lammertse et al.（2020）得出结论，L446F突变导致功能获得性致病机制。

▼ 基因型/表型相关性

在对 271 名 DEE4 患者的临床和分子数据进行回顾后，Xian 等人（2022）发现了 STXBP1 基因中的 54 个复发突变。在 5 名或更多患者中发现了 16 种突变，最常见的突变是 R406H（20 名患者）、R406C（20 名患者）和 R292H（18 名患者）。与整个患者队列相比，那些具有复发突变的患者并未表现出总体表型相似性。然而，与其他队列相比，R406H 和 R406C 突变的患者更有可能出现脑电图突发抑制模式和痉挛性四肢瘫痪，并且不太可能出现共济失调。此外，与错义突变的患者相比，STXBP1基因提前终止突变或缺失的患者更有可能出现婴儿痉挛、脑电图高度节律失常、共济失调、肌张力低下和新生儿癫痫发作。