血红素加氧酶 1 缺乏；HMOX1D

血红素加氧酶-1缺乏症（HMOX1D）是由染色体22q13上的HMOX1基因（141250）纯合或复合杂合突变引起的。

▼ 说明

血红素氧合酶-1 缺乏症（HMOX1D）是一种罕见的常染色体隐性遗传疾病，具有复杂的临床表现，包括直接抗体阴性溶血性贫血、低胆红素和过度炎症（Chau 等人总结，2020）。其他特征可能包括无脾和肾炎（Radhakrishnan et al., 2011）。

▼ 临床特征

Yachie et al.（1999）报道了第一例人类血红素加氧酶-1缺乏症病例。该患者26个月大时，因反复发烧和全身红斑皮疹首次就医。生长迟缓很明显，肝脏明显肿大，但未触及脾脏。通过腹部超声检查和同位素图像扫描证实无脾。血尿和蛋白尿始终存在。6岁时，男孩出现严重生长迟缓。持续性溶血性贫血的特点是明显的红细胞碎裂和血管内溶血，血清结合珠蛋白反常升高，胆红素低。凝血/纤溶系统异常，与血栓调节蛋白和血管性血友病因子升高相关，表明存在严重、持续的内皮损伤。肾小球的电子显微镜显示内皮脱落，内皮下沉积有不明物质。在肾和肝组织中发现铁沉积。肝组织的免疫组织化学和类淋巴母细胞系的免疫印迹显示完全不产生血红素加氧酶-1。来自患者的类淋巴母细胞系对血红素诱导的细胞损伤极其敏感。

Kawashima 等人（2002）报告了 Yachie 等人（1999）描述的患者的尸检结果，该患者在 6 岁时因硬膜下出血死亡。肝脏检查结果包括肝脏增大、淀粉样蛋白丝分支和肝细胞萎缩。肾上腺中也发现了淀粉样蛋白沉积。肾脏显微镜检查与系膜增生性肾小球肾炎一致，包括肾小管间质损伤伴肾小管萎缩、间质纤维化和炎性细胞浸润。骨髓显示细胞过多，伴有红细胞增生、巨核细胞增殖和泡沫状巨噬细胞。主动脉内可见脂肪条纹和纤维斑块。

Radhakrishnan等（2011）报道了一名患有先天性无脾的15岁女孩，她出现了4周的发烧、颈部淋巴结肿大和血小板减少症。随后她出现血尿、蛋白尿和高血压，提示肾炎。实验室检测显示铁蛋白、乳酸脱氢酶、AST 和 ALT 升高。胆红素水平正常。直接库姆斯试验呈阳性，并证实有冷凝集素。肾活检显示轻度系膜突出。患者出现出血素质，包括鼻衄和双肺肺泡出血。她的症状与免疫抑制治疗有关。她的右顶叶出血导致癫痫发作，并在出现多器官衰竭和真菌败血症后死亡。

Radhakrishnan 等（2011）报告了一名 2 岁男孩出现鼻衄、面色苍白和可乐色尿液的症状。他有发育迟缓和肝肿大的病史。实验室研究显示白细胞增多、中性粒细胞增多、血小板减少和网织红细胞计数升高。血清乳酸脱氢酶和铁蛋白升高，免疫溶血直接抗体检测呈阳性。骨髓显示噬血细胞增多，腹部超声检查显示无脾。他患上了肾炎并伴有肾病范围的蛋白尿。他因持续溶血而需要输血，并于两个月后死亡。

Gupta等人（2016）报告了一名20个月大的男孩，发烧4周，尿液呈可乐色2天。实验室检查显示红细胞沉降率、C反应蛋白、铁蛋白和触珠蛋白升高，胆红素降低。直接库姆斯试验呈阴性。患者还出现血尿和蛋白尿。腹部CT显示有一个小脾脏。他在初次就诊后 3 个月去世。

Greil et al.（2016）报告了一名男孩在 3 个月大时出现贫血和进行性脾肿大。口服铁剂治疗使贫血恶化。18个月大时，他出现肝脾肿大，肝脏组织学显示严重的噬血细胞增多、库普弗细胞铁质沉着和髓外造血。免疫疗法导致噬血细胞的临床和实验室症状缓解，但炎症标志物仍然升高。逐渐减少免疫治疗后，炎症活动再次出现。通过小容量静脉切开术开始铁耗竭，从而改善贫血并解决肝纤维化、Kuppfer 细胞铁质沉着症和噬血细胞现象。

Tahghighi 等人（2019）报道了一名 17 个月大的女性，她出现发烧、呼吸急促和呼吸窘迫的症状。第一次发作时，她出现心包积液和肝肿大。实验室检查结果包括白细胞增多、血小板增多、溶血性贫血以及炎症标志物、肝转氨酶、甘油三酯和铁蛋白升高。肝活检显示铁沉积。患者因出血、心力衰竭和腹水死亡。

Chau et al.（2020）报告了一名 10 岁男孩因间质性肺炎出现反复高炎症发作和慢性缺氧性呼吸衰竭。高炎症发作包括不伴高胆红素血症的溶血、免疫缺陷、肝肿大、白细胞增多、血小板增多和关节痛。腹部超声显示脾脏很小。实验室检测结果与巨噬细胞激活综合征一致。肺活检显示胆固醇肉芽肿，肝活检显示轻度肝窦纤维化和轻度微泡脂肪变性。

▼ 遗传

Yachie et al.（1999）报道的该患者血红素加氧酶-1缺乏症的遗传模式与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Yachie等人（1999）通过对HMOX1D患者的HMOX1基因进行序列分析，发现母源等位基因（141250.0001）的外显子2完全缺失，父源等位基因（141250.0002）的外显子3有2个核苷酸缺失。

Radhakrishnan等人（2011）在一名患有HMOX1D的15岁女孩中鉴定出HMOX1基因中的纯合无义突变（R44X；141250.0004）。患者患有先天性无脾、严重溶血、炎症和肾炎，免疫抑制治疗无效。

Radhakrishnan 等人（2011）在一名患有 HMOX1D 的 2 岁男孩中鉴定出 HMOX1 基因中 R44X 突变的纯合性。

Greil等人（2016）在一名近亲结婚的土耳其男孩中鉴定出HMOX1D基因的纯合错义突变（G139V；141250.0005）因家庭混乱而隔离。该突变位于酶的催化结构域中。作者指出，gly139 的替换已被证明会导致加氧酶活性丧失，但会增加过氧化物酶活性。该患者患有噬血细胞性淋巴组织细胞增多症。

Tahghighi 等人（2019）在一名近亲出生的伊朗 HMOX1D 男孩中鉴定出 HMOX1 基因纯合无义突变（K204X；141250.0006）。通过全外显子组测序鉴定出的突变在父母中以杂合状态存在。

Chau等人（2020）在一名患有HMOX1D的男孩中发现了HMOX1基因的复合杂合突变（141250.0007-141250.0008）。通过全外显子组测序鉴定了突变。父母被证明是携带者。

▼ 动物模型

生长迟缓、贫血、铁沉积和易受应激损伤都是在血红素加氧酶-1 基因被敲除的小鼠中观察到的特征（Poss 和利根川，1997）。