小头畸形 8，原发性，常染色体隐性；MCPH8

有证据表明常染色体隐性遗传的原发性小头畸形 8（MCPH8）是由染色体 4q 上的 CEP135 基因（611423）纯合突变引起的。

有关原发性小头畸形的一般表型描述和遗传异质性的讨论，请参见 MCPH1（251200）。

▼ 临床特征

Hussain et al.（2012）报道了 2 名同胞，由近亲巴基斯坦父母所生，出生时患有明显的原发性小头畸形。每个人在 5 岁时都有前额倾斜、下颌后缩、严重的认知缺陷和言语难以理解的症状。其中一人于 11 岁时死亡。头围范围在 -12 至 -14.5 SD 之间。没有发现其他异常情况。

Farooq et al.（2016）报道了 2 名同胞兄弟姐妹，其父母为巴基斯坦近亲，患有 MCPH8。患者有严重的学习障碍和言语障碍，但没有癫痫发作。他们10岁时和7岁时的头围分别为-14和-12标准差。

▼ 遗传

Hussain等（2012）报道的原发性小头畸形家族遗传模式与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Hussain等人（2012）在2名巴基斯坦近亲出生的患有常染色体隐性遗传性原发性小头畸形-8的同胞中，发现了CEP135基因的纯合性截短突变（611423.0001）。通过全基因组连锁分析和候选基因测序鉴定出该突变，在 384 名巴基斯坦对照者中未发现该突变。对其中 1 名患者进行的全外显子组测序未发现其他可能导致该疾病的潜在致病突变。父母身体健康，头围正常；父亲携带杂合状态的突变。与对照组相比，培养的患者成纤维细胞生长不良，并且每个细胞的碎片中心体数量增加。微管网络经常混乱（55% 的细胞），并显示细胞形状改变以及细胞核畸形和碎片化。大约 22% 的突变患者成纤维细胞没有中心体，这在对照细胞中从未观察到。COS-7细胞中突变蛋白的体外功能表达研究导致微管网络异常紊乱，并且突变蛋白不定位于中心体。研究结果表明，CEP135 是中心体的重要组成部分。

Farooq等人（2016）在2名巴基斯坦近亲出生的患有MCPH8的同胞中，发现了CEP135基因的纯合剪接位点突变（611423.0002）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。该突变预计会导致无义介导的 mRNA 衰减，但如果翻译，突变蛋白将缺乏 C 端 hSAS-6 相互作用结构域，并且很可能会导致具有杂乱微管的多个碎片化中心体。